退化性關節炎（osteoarthritis, OA）是一種高度盛行、與老化及慢性發炎相關的退行性關節疾病，其病理特徵包括軟骨基質分解、滑膜發炎、軟骨下骨重塑異常，以及氧化壓力失衡。近年研究顯示，微量元素鋅（zinc）在 OA 的發生與進展中扮演關鍵但複雜的角色。鋅不僅是多種抗氧化與免疫調控蛋白的重要輔因子，也可透過鋅轉運蛋白與轉錄因子參與軟骨代謝與發炎訊號調控。然而，過量或鋅訊號失衡亦可能促進基質降解與關節退化。本文將系統性探討鋅在 OA 中的雙重角色，聚焦其分子與細胞層級的調控機制，並評估其於臨床應用上的潛力與限制，進而提出「精準調控鋅生物可用度」作為未來 OA 營養與輔助治療策略的重要方向。
退化性關節炎與微量元素調控的興起
退化性關節炎是最常見的慢性關節疾病之一，隨著人口老化，其盛行率與醫療負擔持續攀升。OA 長期被視為單純的「磨損性疾病」，然而近十餘年的研究已明確指出，慢性低度發炎、氧化壓力、細胞代謝失衡與免疫調控異常，共同驅動 OA 的病理進程。
在此背景下，營養因子與微量元素對關節健康的影響逐漸受到重視。鋅作為人體必需微量元素，參與超過 300 種酵素與數千種轉錄因子的結構與功能調控，其在免疫調節、抗氧化防禦與組織修復中的角色，使其成為 OA 研究的重要焦點。
鋅的生物學功能與關節微環境中的角色
近年研究亦指出，退化性關節炎並非單一營養因子失衡所致，而是關節局部微環境中多種微量元素共同參與的結果。Amhare 等人於 2025 年發表之綜述，系統性整理鋅、銅與硒在 OA 病理中的角色，指出這些元素透過調控氧化壓力、慢性發炎反應與軟骨細胞存活，共同影響關節結構的穩定性。其中，鋅被認為是連結抗氧化防禦與免疫調節的重要節點，其動態平衡對於維持軟骨代謝與延緩退化具有關鍵意義。該整合模型顯示，微量元素失衡可能放大發炎與基質降解訊號，進而加速 OA 的進展。（Figure 1. Amhare et al., Nutrients, 2025）
鋅在體內並非僅作為結構性元素，而是透過「可交換鋅池（labile zinc pool）」參與細胞訊號調控。於關節組織中，鋅影響下列關鍵過程：
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抗氧化防禦系統
鋅是超氧化物歧化酶（Cu/Zn-SOD）等抗氧化酵素的重要組成，能間接降低活性氧（ROS）累積，而 ROS 被認為是促進軟骨細胞老化與基質分解的重要因子。
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免疫與發炎調控
鋅可調節 NF-κB、MAPK 等發炎訊號路徑，影響 IL-1β、TNF-α 等關節發炎細胞激素的表現，進而影響 OA 的炎症微環境。
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軟骨基質穩定性
軟骨細胞（chondrocytes）中的鋅動態，與基質合成與分解酵素的平衡密切相關。
上述鋅訊號在生理條件下有助於關節穩態維持，但在病理狀態下，亦可能被重新導向至促進基質分解的訊號路徑。
鋅於退化性關節炎中的分子與細胞調控機制
鋅的抗氧化與抗發炎作用
多項細胞與動物研究顯示，在 OA 條件下，鋅可透過活化 Akt/Nrf2 抗氧化訊號軸，提升細胞對氧化壓力的耐受性。Nrf2 活化後，誘導下游抗氧化酵素表現，減少 ROS 所誘發的軟骨細胞凋亡與基質破壞。此外，鋅亦可抑制促發炎轉錄因子 NF-κB 的活化，降低發炎介質對軟骨的長期傷害，顯示其在 OA 早期與中期可能具有保護作用。（Table 1. Amhare et al., Nutrients, 2025）
鋅轉運蛋白與基質分解的雙面刃效應
在分子層級上，鋅於退化性關節炎中的作用並非僅止於抗氧化或免疫調節。Kim 等人於 Cell 發表的研究指出，在 OA 病理條件下，軟骨細胞中鋅轉運蛋白 ZIP8 顯著上調，導致細胞內游離鋅濃度增加。此一鋅訊號並非被動累積，而是作為轉錄調控訊號，活化金屬反應轉錄因子 MTF1，進而誘導多種基質分解相關基因（如 MMP3、MMP13）之表現，形成促進軟骨基質降解的分子級聯反應。此研究揭示，鋅在 OA 中可透過特定轉運與轉錄軸線，轉化為病理性訊號放大因子，凸顯鋅動態調控的重要性。（Figure 4. Kim et al., Cell, 2014）
值得注意的是，鋅在 OA 中並非單向有益。研究指出，OA 軟骨中 ZIP8（SLC39A8）鋅轉運蛋白顯著上調，導致細胞內鋅濃度異常升高。此一鋅訊號會活化金屬反應轉錄因子 MTF-1，進而誘導多種基質分解酵素（如 MMP-3、MMP-13）表現，直接加速軟骨基質降解。
此發現揭示鋅在 OA 病理中的關鍵特性：
鋅並非單純的「保護因子」，而是一種需被精密調控的訊號元素。
鋅濃度、細胞內分布、以及轉運蛋白的表現狀態，將共同決定其最終生物效應。
臨床與流行病學層面的鋅與 OA 關聯性
為進一步釐清鋅與退化性關節炎之間的關係是否僅為相關性，Gao 等人於 2025 年採用雙樣本孟德爾隨機化分析，利用遺傳變異作為工具變數，以評估鋅水平對 OA 風險的潛在因果影響。研究結果顯示，不同 MR 分析方法均支持鋅相關遺傳變異與 OA 風險之間存在顯著關聯，顯示鋅水平本身可能位於 OA 發病的因果鏈之中。值得注意的是，該分析反映的是終生暴露於特定鋅水平的遺傳效應，而非短期補充或治療介入，進一步凸顯鋅在 OA 中的角色可能與其長期動態調控密切相關。（Gao et al., Biological Trace Element Research, 2025）
在人群研究中，鋅與 OA 之間的關聯呈現高度複雜性。部分觀察性研究顯示，鋅攝取不足與關節功能惡化相關；研究指出，遺傳決定的鋅代謝變異，與 OA 風險之間存在顯著因果關聯 (整體因果估計呈現正向)。這類研究的價值在於排除混雜因子影響，進一步支持「鋅動態失衡」可能參與 OA 發病機制，而非僅是疾病後果。
鋅於 OA 管理中的應用潛力與挑戰
綜合近年之細胞、動物與臨床研究，鋅在退化性關節炎中的作用並非單向，而呈現高度動態且情境依賴的特性。Tekeoglu 與 Şahin 於 2025 年發表之綜述指出，適當範圍內的鋅有助於維持抗氧化防禦與免疫穩定，藉由支持 Cu/Zn-SOD 活性與 Nrf2 訊號，降低活性氧與慢性發炎對軟骨細胞的傷害。然而，當鋅的細胞內動態失衡，特別是在鋅轉運蛋白異常上調的情況下，過量的游離鋅反而可能透過金屬反應轉錄因子活化，促進基質分解酵素表現，加速軟骨退化。此一雙向效應說明，鋅於 OA 中的潛在治療價值，關鍵不在於單純補充，而在於是否能精準調控其生物可用度與訊號強度。（Figure 1. Tekeoglu & Şahin, 2025.）
現有證據顯示，鋅在 OA 中同時具有保護性與促退化性潛能，其關鍵不在於是否補充鋅，而在於：
- 鋅的 生物可用度
- 鋅在組織中的 釋放速率
- 是否能避免局部過量鋅訊號的產生
因此，未來 OA 的營養與輔助治療策略，應朝向「精準投予與調控鋅訊號」的方向發展，而非傳統高劑量、非定向的補充模式。
結論
鋅在退化性關節炎中扮演關鍵而多面向的調控角色。適當的鋅訊號有助於抑制氧化壓力與慢性發炎，維持軟骨細胞功能；然而，鋅動態失衡或不當累積，則可能反向促進基質分解與關節退化。整體而言，鋅在 OA 的應用潛力，取決於是否能以精準方式調控其生物可用度與作用時序。此一概念亦為未來 OA 預防與輔助治療策略，提供重要的研究與產業發展方向。
FAQ 常見問題
1.鋅對退化性關節炎到底是好還是壞？
鋅在 OA 中並非單向有益或有害，而是依其濃度、細胞內分布與訊號調控狀態而定。適當的鋅訊號有助於抗氧化與免疫穩定，但鋅動態失衡可能促進基質分解。
2.補充鋅可以改善退化性關節炎嗎？
目前證據顯示，鋅的角色較接近「風險調節因子」，而非直接治療因子。研究強調鋅訊號的精準調控，比單純高劑量補充更為重要。
3.ZIP8 與鋅在 OA 中的關係是什麼？
ZIP8 是軟骨細胞中的鋅轉運蛋白，在 OA 病理條件下上調，可能導致細胞內鋅訊號過度活化，進而啟動基質分解相關基因表現。
4.孟德爾隨機化研究代表什麼意義？
孟德爾隨機化分析利用遺傳變異作為工具，顯示鋅水平與 OA 風險之間存在因果關聯，但不等同於短期補充鋅的治療效果。
參考文獻（國際期刊）
- Tekeoglu, İ., & Şahin, Ş. (2025). The influence of zinc levels on osteoarthritis: A comprehensive review. Nutrition Research Reviews, 38(1), 282–293.
- Amhare, A. F., Liu, H., Qiao, L., Deng, H., & Han, J. (2025). Elemental influence: The emerging role of zinc, copper, and selenium in osteoarthritis. Nutrients, 17(13), 2069.
- Kim, J. H., et al. (2014). Regulation of the catabolic cascade in osteoarthritis by the zinc-ZIP8-MTF1 axis. Cell, 156(4), 730–743.
- Gao, T. Q., et al. (2025). The causal relationship between zinc and osteoarthritis: A two-sample Mendelian randomization study. Biological Trace Element Research.