大腸癌，又稱為結腸直腸癌(Colorectal Cancer, CRC)，為目前最常見的腫瘤之一。補充營養素對大腸癌預防與治療之重要性，在諸多大型臨床試驗均已確認，其中又以維生素 D 和鈣為關鍵因素。本文將對這些關鍵營養素的補充時機、劑量與分子機轉，進一步探討以充分了解其相關性。
補充鈣與維生素D可抑制大腸癌化標誌物
下表來2022年的期刊1，綜整了多項相關研究。補充高單位維生素D (8000 IU/day) 可提升患者 5 年無復發生存率 (但未達顯著差異)。補充鈣 (800 mg/day) 可調節降低結腸蛋白的表達，減少細胞增殖，並促進細胞分化。同時補充兩種營養素，維生素D (800 IU/day) + 鈣 (2 g/day)，則可抑制CRC 相關生物標誌物，包括: TGFα、TGFβ1、APC、β-catenin 和 E-cadherin。
補充鈣與維生素D可抑制大腸早期癌化的訊息路徑
APC/β-catenin 訊息路徑受到干擾，是大腸癌化常見的早期事件，下圖來自2012年的期刊論文3，作者為評估鈣和維生素 D 對大腸絨毛處的 APC、β-catenin 和 E-cadherin 產生之影響，對大腸癌的病患，進行了一項隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗，搭配免疫組織化學染色，將非癌化部位的正常大腸粘膜通過標準化之影像分析量化，評估絨毛各部位的APC、β-catenin 和 E-cadherin 之含量差異。
經過六個月的追蹤，產生之變化簡述如下: 1、補充維生素 D 的組別，絨毛上部的 APC 增加了 21% (p=0.01)，β-catenin 減少 12% (p=0.18)，E-cadherin 增加 72% (p=0.03)，APC/β- catenin 增加了 31% (p=0.02)。2、在補鈣的組別，絨毛上部的 APC 增加 10% (p=0.12)，β- catenin 減少 15% (p=0.08)，APC/β- catenin 增加了 41% (p=0.01)。3、同時補充鈣/維生素 D 的組別，β- catenin 減少11% (p=0.20)，E- cadherin 增加 51% (p=0.08)，APC/β- catenin 增加 16% (p=0.26)。 上述結果支持鈣和維生素 D 可改變大腸癌病患 APC、β- catenin 和 E- cadherin 的表達，作為大腸癌的化學預防劑。
細胞內鈣失衡對癌症調控基因之影響
下圖來自2023年的期刊論文3，描述致癌基因受鈣離子之調控，鈣失衡對於致癌基因產生交互作用，從而導致凋亡抗性，將使細胞產生不正常增殖、癌化。例如，致癌基因KRAS可抑制ROS來間接抑制TRPM8，降低細胞的鈣離子攝取；KRAS 亦可活化IP3R，這個蛋白的作用是將鈣離子從內質網運送到細胞質，減少內質網儲存的鈣，若IP3R與抗凋亡蛋白Bcl-2/XL結合，將導致細胞不容易凋亡。
下圖同樣來自2023年的期刊論文3，描述抑癌基因受到鈣離子之調控。一些抑癌基因原本的功能，就是負責調節內質網儲存的鈣含量。例如，p53與PTEN，前者直接與內質網的ATP 酶 (SERCA)作用，將鈣送進內質網；後者藉由抑制AKT或FBXL2，維持IP3R的穩定，使得內質網的鈣含量充足，同時促進IP3R介導的細胞凋亡。
總結:
鈣離子是用途廣泛的信號分子，可控制細胞增殖、死亡、遷移，若細胞內 (特別是內質網) 的鈣含量失衡，將活化致癌基因KRAS，或影響抑癌基因p53、Pten該有的保護作用，驅動正常細胞變成癌細胞。若鈣失衡發生在大腸，大腸絨毛的上皮細胞異常增生卻不凋亡，即發展為瘜肉與大腸癌。除了與鈣失衡相關的基因突變值得監控外，臨床試驗亦觀察到大腸癌發展初期，絨毛的APC/ β- catenin含量明顯改變，若補充足量的鈣 (2g/day)，則可明顯減少大腸癌標誌物如APC/ β- catenin，預防後續的癌化進程。因此，搭配癌症基因篩檢(KRAS、p53、APC)，並補充足量與優質的鈣質，例如螯合鈣，將有助於降低鈣失衡所誘發的基因突變與大腸癌之發生率。
參考文獻:
Stephanie Marie Cruz-Pierard, Teresa Nestares and Francisco J. Amaro-Gahete. Vitamin D and Calcium as Key Potential Factors Related to Colorectal Cancer Prevention and Treatment: A Systematic Review. Nutrients 2022, 14, 4934.
Thomas U. Ahearn, Aasma Shaukat, W. Dana Flanders, Robin E. Rutherford, and Roberd M. Bostick. A randomized clinical trial of the effects of supplemental calcium and vitamin D3 on the APC/β-catenin pathway in the normal mucosa of colorectal adenoma patients. Cancer Prev Res (Phila). 2012 October ; 5(10): 1247–1256.
Shanliang Zheng, Xingwen Wang, Dong Zhao, Hao Liu, and Ying Hu. Calcium homeostasis and cancer: insights from endoplasmic reticulum-centered organelle communications. Trends in Cell Biology, April 2023, Vol. 33, No. 4.
