飛克技術研發中心
目前以化學療法治療惡性腫瘤時,半數以上的療程會用到主要成份為鉑金的藥物。其中最有名的就是「順鉑」;此類藥物被水分子活化後會產生毒性,在抑制癌細胞的同時也毒害全身的健康細胞,方法雖然有效,卻也會使患者產生嚴重的副作用或身體惡質化現象。
圖1.順鉑的化療原理:破壞雙股DNA的複製,阻止細胞分裂
「乳癌」、「肺腺癌」和「卵巢癌」等治療中,鉑金類經常做為第一線的化療用藥。鉑金類化學藥品常見副作用為感覺神經異常,血球低下,若使用較高劑量則容易引起噁心嘔吐。
「鉑金類藥物」作用特色是選擇性進入快速分裂細胞,黏附在細胞DNA上面;一般正常細胞不分裂時,黏附在上面的鉑金類藥物,對於細胞正常基因表現不會有多大影響,但若是細胞楚瑜不斷快速分裂、生長旺盛,「鉑」就會將染色體黏住,讓染色體產生錯誤基因複製,造成細胞分裂後卻急遽死亡;而細胞快速分裂的特性,正好就是不受控制的癌細胞特性,「鉑」可以讓癌細胞分裂後卻快速滅亡,有效抑制和消滅不斷分裂繁衍的癌細胞。也因其獨特的抗癌機制,讓鉑類抗癌藥物可以廣泛對抗不同癌症,成為臨床上使用廣泛的一類化療藥物。
但順鉑這種「專殺活躍生長細胞」的特性同時也是一種雙面刃;人體內除了癌細胞會不受控的快速分裂,也有平常就很活躍分裂的細胞,主要包含每天生長、代謝的:
1. 骨髓造血系統-紅血球
2. 製造免疫細胞的淋巴系統-白血球
3. 處理代謝外來毒物、藥物的「肝臟」、「腎臟細胞」
4. 男性的精蟲、女性每次月事後的子宮內膜修復
5. 生長毛髮的毛囊細胞
以上這些生長較快速的細胞,同樣會被鉑金類藥物誤認為攻擊目標,嚴重影響人體自我修復功能,也就是一般造成「化療副作用」的主因。
因此近年醫療上的應用策略,是將鉑金類用藥劑量降低,再搭配其他不同機制的抗癌藥物(例如紫杉醇)、抗癌方式(例如免疫療法),以複合式策略來消滅癌細胞,可以達到降低鉑金類藥物造成的毒性,也降低使用單一藥種的抗藥性發生。
抗癌藥物除了藥效與精準度之外,更要考慮到受治療者「生理狀況」,受治療者的體力、免疫力、造血能力和自我修復能力,都是要考慮的因素;化療藥產生的副作用:包含骨髓造血抑制、受影響的免疫系統恢復狀況,也成為會影響到癌症治療能否成功重要因素。
鉑金類通常是化療第一線藥物、甚至到許多二、三線標靶藥也都會與鉑金類藥物合併使用治療。
圖2.鉑金類藥物進展與分類
註1:神經毒性:順鉑累積劑量達300 mg/m2 時,神經毒性發生率明顯增加。 順鉑造成的周圍神經損傷常會有以下症狀:
(1.)不可逆的聽力受損:耳毒性的最初臨床表徵為兩側高頻性感覺神經性 聽力損失,由於初期不會影響日常交談,因此常被忽略。聽力損失的嚴重程度主要與藥物累積劑量有關,當累積劑量超過 400 mg/m2 會開始出現,且累積劑量越高聽力損失的音頻範圍越廣,屬不可逆的副作用。
(2.)四肢運動失調、肌痛、上下肢感覺異常等,以足趾和腳麻木多見;可發生腱反射減退,但運動神經受損少見。
(3.)停用順鉑後,部分患者神經毒性可緩慢恢復,但約30% 患者神經毒性是不可逆的。:
註2:所謂"交叉抗藥性",是指用完A藥之後,對於另一種相似藥理機制的藥物也會同時產生抗藥性,因此不能做為下一線治療藥物替換使用。但上述第一、二、三代的鉑金類藥物彼此間都不會產生抗藥性,所以可以替代做為下一線藥物使用,而不會產生因抗藥性而無法使用的狀況。
鉑金類是最常用化療藥物,佔臨床使用的所有抗癌藥物的幾乎 50%。鉑金類藥物(如順鉑)的治療效果扮演著關鍵的作用。在癌細胞中,順鉑將NADPH 轉化為NAPD+的氧化反應「NOX」(NAPDH Oxidase),放出一個電子,作為連鎖反應的起始物質,在粒線體中形成 H2O2 及其下游的超氧自由基(ROS)來破壞雙股DNA的複製合成。
圖2.鉑金類藥物(左)與亞鐵離子(右)皆可引發芬頓反應(Fenton Reaction),產生毒殺癌細胞的超氧自由基(.OH)
本研究揭示了一種藥物傳遞系統策略,利用從氧化鐵奈米載體來讓癌細胞對於提高對於鉑金類藥物的敏感度,以增強抗癌功效。通過含氧化鐵的微脂體將鉑金類藥物包覆其中,讓細胞透過自然吞噬的方式將藥物送到細胞中,才將藥物釋出,這樣的藥物釋放方式大幅度地避免了誤殺到其他正常細胞的機率,也降低了原本鉑金類藥物所伴隨的巨大副作用,不僅提高了治療的效率,且更增加預後復原的成功率和存活率。
圖3.以奈米鐵包覆鉑金類藥物的藥物傳遞系統,以吞噬方式進入細胞後才釋出藥物,減低藥物毒性
圖4.[奈米鐵載體+順鉑化療藥+MRI磁場精準定位引導] 對於腫瘤的治療效果
由上述試驗可知:
1.空白 Fe-NP3奈米鐵載體 的體內評估顯示未發現顯著毒性,在第14天,將小鼠僅單純使用(3)順鉑治療的組別相較於[(6)奈米鐵載體+順鉑化療藥+MRI磁場精準定位引導]的組別,使用組別(6)腫瘤抑制效果相差約23倍。
2.ROS抑制劑在一定程度上抵消了(6)完整藥物的生長抑製作用,最終腫瘤生長約15倍。這些結果證明了 ROS 參與了這個過程。
3.而空白的(1)藥物載體和(2)生理食鹽水組顯示腫瘤快速增長,達到相對腫瘤體積約 50 倍。
4.在附加磁場的情況下,腫瘤生長在第 14 天被大大抑製到只有相對腫瘤體積的 5 倍左右。整體第(6)組的優勢主要是增加 超氧自由基ROS 的產生,這對於降低腫瘤細胞的抗藥性非常重要。
在本研究的結果中發現,通過使用[氧化鐵奈米載體+順鉑+MRI精準磁場導引]形式遞送 ROS 誘導抗癌藥物順鉑,該載體可以通過磁場優先增加腫瘤部位的鉑金 和鐵分子的累積,通過 MRI 引導遞送進行介導定位和監測。因此,奈米載體可以在 NP 在腫瘤中積累後增強癌細胞中對於順鉑化療藥的累積並激活 NOX,從而引發連鎖反應形成 H2O2。鐵奈米顆粒在癌細胞中降解並代謝,釋放出過量的不穩定鐵離子,催化 H2O2 分解 在癌細胞內為劇毒的 ROS;這會導致細胞膜的快速氧化和退化。豐富的 ROS 與順鉑協同作用,並在體內顯示出增強的抗腫瘤功效。對於降低癌細胞的抗藥性與降低副作用的優異特性,使這種新的遞送方法成為具有臨床重要、且有發展前景前途的抗癌策略。
期刊原文:
Enhanced Cisplatin Chemotherapy by Iron Oxide Nanocarrier-Mediated Generation of Highly Toxic Reactive Oxygen Species. (Nano Letters. 2017, 17, 928−937)
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.nanolett.6b04269
「亞鐵胺基酸螯合物」,近年已有諸多醫學研究證明具有多種功能與醫療價值,可廣泛應用於醫療領域。
1.癌症治療
可有效抑制癌症細胞的生長、轉移、復發,改善化療與放射性治療(電療)時所引起之嚴重副作用,包含貧血、噁心頭暈、肌肉痠痛無力等。
2.自體免疫疾病
可調節免疫過激反應產生的疾病,包含類風性關節炎(Reumatoid Arthritis、RA)、紅斑性狼瘡(Lupus Erythematosus)、異位性皮膚炎(Atopic Dermatitis)、僵直性脊椎炎(Ankylosing Spondylitis,AS)。有效抑制肥大細胞分泌的細胞激素,降低過度發炎造成之長期症狀。
3.神經性退化疾病
阿茲海默症Alzheimer Disease型失智、帕金森氏症Parkinson Disease,FAAC應用在治療試驗中,可有效減少類澱粉蛋白(β-amyloid)的沉積,並有效改善神經細胞的存活率。
4.貧血
改善癌症本身與化療放療引起的副作用﹐包含貧血、噁心、全身倦怠無力等。
經人體試驗證實,能有效改善癌因性貧血、同時改善癌症惡病質
免疫力保護我們免受致病微生物的侵襲,它就像駐紮體內的一支軍隊,承擔著防禦重任,以防人體受到細菌、病毒的攻擊。
多年以來累積的研究發現,鐵不僅是人體必需的微量元素,鐵離子及其轉運體和鐵代謝相關基因在維持免疫系統穩定狀態方面也發揮著重要作用。
研究發現,人體內的鐵代謝受到一類被稱為「鐵調素分子」的精密調控,如果鐵代謝過快會促進多種病原體感染,還會影響人身的免疫功能。對人體內巨噬細胞、B細胞、T細胞的具體研究發現,巨噬細胞內的鐵含量能通過多種方式和方向控制炎症的產生。
研究團隊還發現,活化後的T細胞和B細胞都有較高的鐵需求。缺乏鐵的情況下缺乏會抑制T細胞的增殖和反應能力,也大大影響身體免疫系統的即時反應性。
現代人普遍每天都有喝咖啡、茶的習慣,但恰好都會影響鐵質的正常吸收。但想要補鐵也並非難事,如動物肝臟、動物血、紅肉(豬瘦肉、牛肉、羊肉)等。
補鐵竅門
1.選用易吸收的亞鐵類食品:
一般女生要多喝紅豆湯補鐵,才會有好氣色,食藥署卻指出,雖然紅豆鐵質含量豐富,但鐵質吸收率較動物性食物差,因一般食物蔬菜中的三價鐵其實是不容易吸收的
而亞鐵在身體中才是可吸收的分子。因此選擇較高吸收率的胺基酸螯合的亞鐵,利用胺基酸好吸收特性將二價的亞鐵順利吸收入腸道,才能得到最好的利用。
2.配合維生素B、C,加速吸收、強化造血與免疫系統
在維生素B的催化下,鐵可以快速生成血紅素與肌紅素,有助於氧氣的輸送與利用。不僅可以促進免疫細胞的生成、強化免疫系統;同時更可以幫助維持皮膚、心臟及神經系統的正常功能。
亞鐵胺基酸螯合物,可應用於改善自體免疫相關疾病,緩和全身持續性發炎造成的疾病,如僵直性脊椎炎、紅斑性狼瘡、類風濕性關節炎和異位性皮膚炎等等,。
經研究證實,亞鐵胺基酸螯合物能夠:
1.抑制過激免疫發炎反應
(1)降低巨噬細胞產生的一氧化氮自由基
(2)降低嗜鹼性球的去顆粒化作用
2.改善類風溼性關節炎
(1)減少滑液膜細胞增生,避免關節軟骨細胞遭侵蝕
(2)降低類風濕性關節炎跛行發生率、發炎程度
自體免疫疾病:保全系統變成叛軍
身體的免疫系統必須會分辨入侵者還是自己人。如果免疫系統弄錯對象,或者敵我不分,就有可能起內鬨,不但攻擊保全系統(正常免疫細胞),還可能傷及無辜(身體組織或器官),這就是所謂的「自體免疫疾病」。
圖1.國內較常見的自體免疫風濕疾病有紅斑性狼瘡、類風濕性關節炎、僵直性脊椎炎、痛風、皮肌炎、硬皮症、乾燥症、血管炎等。
目前醫學仍多只能使用類固醇,來壓抑自體免疫過度激化的症狀
類固醇是一種人工合成的荷爾蒙,和人體腎上腺皮質所分泌的荷爾蒙具有相同功能,所以也稱「副腎上腺皮質激素」,因功效顯著又可應用在許多疾病治療,所以又被稱為「美國仙丹」
圖2.一種人工合成的類固醇,因功效抑制發炎的功效顯著,所以被稱為「美國仙丹」
自體免疫疾病目前多靠類固醇藥物控制,發病後得一輩子都吃類固醇壓抑症狀。
類固醇可以用於治療許多的疾病,像是內分泌方面的許多症狀,所以被稱為「美國仙丹」。類固醇可以壓抑失調的免疫風暴,但因自體免疫疾病無法根治,所以需長久使用,但長久使用會:
1.造成肝臟、腎臟的大量負擔與傷害
2.增加骨質疏鬆風險
3.提高感染風險
亞鐵胺基酸螯合物-對於「類風溼性關節炎」的發炎程度有顯著改善
圖3.亞鐵胺基酸螯合物-有效改善「類風溼關節炎」的發炎程度
(一)亞鐵胺基酸螯合物具抗發炎反應,並非透過抑制免疫細胞生長而達到抗發炎效果
亞鐵胺基酸螯合物可調節免疫平衡,是降低巨噬細胞、與單核球的過度刺激,而非殺死免疫細胞,甚至可促進巨噬細胞與單核球數量些微增加
圖4. 單核球細胞經活化後可轉變成巨噬細胞。而巨噬細胞可以吞噬並分解外來病菌,同時釋出細胞激素引發下游更強烈的免疫反應,是身體重要對抗病菌的第一線。
(二)亞鐵胺基酸螯合物-抗發炎效果,可調節免疫系統過度激化,破壞關節軟骨
2.亞鐵胺基酸螯合物對發炎模型中巨噬細胞Raw264.7產生一氧化氮的影響
當巨噬細胞受到外來物刺激時,會增加誘發型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase,簡稱iNOS)的表現,產生大量一氧化氮,此為巨噬細胞參與免疫反應及發炎的重要機制。
在實驗中,以免疫刺激劑LPS(一種細菌內毒素,常用於疫苗的佐劑,藉以增強疫苗注射後想引發的免疫刺激)刺激並活化巨噬細胞生成一氧化氮,測試亞鐵胺基酸螯合物一氧化氮生成濃度的影響。
3.亞鐵胺基酸螯合物-【可有效降低過度免疫發炎反應】
嗜鹼性球細胞和肥大細胞在體內的功用主要是在受到過敏原刺激或是急性IgE抗體誘發時,會進行「去顆粒作用」釋出β-己糖胺酶、類胰蛋白酶、組織胺(histamine)等發炎過敏介質(allergic mediators),引起劇烈的免疫反應。
圖8.亞鐵胺基酸螯合物-可以成功降低嗜鹼性球細胞或肥大細胞的去顆粒作用(活化作用)→能抑制免疫細胞的活化→有效降低類風濕性關節炎的發炎反應。
4.飛克能有效抑制滑膜肉細胞增生→降低類風濕性關節炎的發生
類風濕性關節炎的關節軟骨和骨的損傷主要是由於滑膜細胞過度增生,而滑膜細胞的增生可經由TNF-α (Tumor necrosis factor-α, 腫瘤壞死因子-α)的刺激所引起。關節腔內面有一層精緻的滑膜,可分泌關節滑液,以潤淜和保護關節。罹患類風濕性關節炎時,滑膜產生發炎反應,關節因發炎細胞的聚積而有紅、腫、熱、痛的現象。這種發炎反應嚴重時甚至侵犯整個關節,破壞軟骨甚至骨骼。若缺乏適當治療,關節終將變形、僵直而無法活動。
5.亞鐵胺基酸螯合物-可抑制關節中的軟骨分解脢
基質金屬蛋白酶(pro-MMP)會分解關節軟骨的重要成分,因此被認為與類風濕性關節炎密切相關,而基質金屬蛋白酶一般以酶原(zymogen,pro-MMP)的形式表現,分泌、活化後成為MMP。而亞鐵胺基酸螯合物-可有效抑制關節中的軟骨分解脢
結論
亞鐵胺基酸螯合物-不僅可降低巨噬細胞產生的一氧化氮自由基(iNOS)、降低嗜鹼性球的去顆粒作用、抑制基質金屬蛋白酶的分泌、抑制單核球細胞的遷移、抑制與發炎有關的NF-κB及IKK-β途徑及增加自由基清除率。
且在進一步的動物實驗中顯示,亞鐵胺基酸螯合物-不僅能降低類風濕性關節炎引發的關節腫脹、降低發炎症程度,能改善自體免疫相關疾病所引起的症狀,特別是類風濕性關節炎及異位性皮膚炎。由上述諸多試驗數據可證實,在改善自體免疫疾病上,亞鐵胺基酸螯合物-展現了可長期使用、有效且無副作用的良好潛力。
參考資料
1.109年衛生福利部中央健康保險署-重要統計資料
https://www.nhi.gov.tw/Content_List.aspx?n=D529CAC4D8F8E77B&topn=23C660CAACAA159D
2.ETtoday新聞雲:吃類固醇有效?美國仙丹5大副作用…每天4顆↑會激胖!
https://health.ettoday.net/news/1277951#ixzz75CNvuDcF
癌細胞增大過程中,會分泌更多乳酸。這些乳酸會刺激癌細胞周圍的「間質細胞」,使其表現出更多生長因子,增強癌細胞抵擋標靶藥物毒殺的能力,這使癌細胞對標靶藥物產生「抗藥性」
義大利Candiolo癌症研究院(Candiolo Cancer Institute)研究團隊發現,癌細胞長期培養於含抗癌「標靶藥物」的培養液中,會產生更多乳酸。這些乳酸會刺激癌細胞周圍的「間質細胞」,使其表現出更多生長因子,增強癌細胞抵擋標靶藥物毒殺的能力,這使癌細胞對標靶藥物產生「抗藥性」。他們也在動物實驗證明,以藥物抑制癌細胞分泌乳酸,可削減癌細胞的抗藥性。研究已於 2018年8 月刊登於指標性科學期刊《細胞新陳代謝》(Cell Metabolism)。
癌細胞對標靶藥物的「抗藥性」(Drug resistance)
有部分癌症病患已有相對應的標靶藥物可治療,且治療初期都能有效控制住病情,副作用也較小。但無可避免地,腫瘤或快或慢大多數都會產生抗藥性而導致癌症復發。有些幸運的病患能接受下一代標靶藥物治療繼續控制病情,但其他病患只能回到使用傳統化療藥物。
早期研究癌細胞如何產生抗藥性的結果顯示,當標靶藥物將具有目標突變蛋白的癌細胞消滅時,那些也存在於腫瘤中、但不帶有此突變的癌細胞可趁機竄起。換句話說,標靶藥物造成的「生存壓力」加速癌細胞「演化」,篩選出具抗藥性的癌細胞。
圖1.快速生長的癌細胞產生大量乳酸,讓癌細胞對抗癌藥產生抗藥性、同時促發癌細胞轉移
「細胞非自主性抗藥性」(Non-cell autonomous drug resistance)
Simona Corso 博士本次研究最初時,對長了腫瘤的小鼠持續注射標靶藥物(JNJ-605),起初腫瘤會縮小,但一段時間後抗藥性產生了,腫瘤又再度復發。有趣的是,當他們分離出腫瘤內的癌細胞後,卻發現這些細胞大多數仍然會被標靶藥物毒殺,再將這些癌細胞接種到小鼠體內後,它們又會形成具抗藥性的腫瘤;再次分離這些抗藥腫瘤的癌細胞,卻又被標靶藥物毒殺了。面對這樣看似不合理的結果,您可能會懷疑是否研究人員的實驗過程出了差錯,甚至應該放棄研究方向,但 Simona Corso 博士則基於上述的實驗結果,抽絲剝繭慢慢理出頭緒。
其實近年來已有一些研究發現,除了癌細胞「本身」變化以外,它們與周圍的間質細胞(stromal cell)的互動也對癌細胞的抗藥性有影響力。當這些間質細胞分泌更多生長因子,活化癌細胞內的訊息傳遞時,有可能提供癌細胞抵抗標靶藥物的能力。然而究竟是什麼因素促使間質細胞生產更多生長因子?之前的科學家並不清楚。
Corso 博士決定將注意力轉向腫瘤內的間質細胞。當他們分離出抗藥腫瘤內的間質細胞(腫瘤相關纖維母細胞,cancer-associated fibroblast 簡稱 CAF),並與癌細胞一起培養時,有了令人振奮的發現!此時癌細胞的抗藥性大大提高,證明了腫瘤的抗藥性是來自這些間質細胞的變化。他們也發現這些間質細胞分泌的大量生長因子 HGF,就是幫助癌細胞對抗標靶藥物的關鍵。
癌細胞本身有何變化
雖然抗藥性腫瘤分離出的癌細胞本身不具抗藥性,但研究團隊注意到它們的新陳代謝已發生明顯變化。這些癌細胞一些與葡萄糖代謝相關的基因(HK2、Glut1、MCT4 等)表現量都增高了,且消耗葡萄糖的速率比原本不具抗藥性的癌細胞高出一倍,分泌的乳酸也多出一倍。當他們測試乳酸如何影響 CAF 時發現,它會使 CAF 表現更多生長因子 HGF。這些發現勾勒出,為什麼癌細胞單獨時無法呈現抗藥性,只有與 CAF 共同培養時才有抗藥性。
新發現的抗癌契機
上述發現直指乳酸是促成這些癌細胞演化出抗藥性的關鍵,因此研究團隊測試了多種抑制乳酸作用的藥物對腫瘤產生抗藥性的影響。以小鼠進行的實驗結果顯示,無論使用抑制癌細胞產生乳酸的藥物(NHI-Glc-2)或抑制 CAF 吸收乳酸的藥物(AZD3965),都能有效阻絕腫瘤出現對標靶藥物的抗藥性!
已有許多研究證據指出,腫瘤內的乳酸是促進癌症惡化的關鍵之一,乳酸能增進癌細胞轉移能力及產生對化療藥物的抗藥性等。本次研究則發現標靶藥物,會使小鼠身上的癌細胞新陳代謝發生變化,分泌更多乳酸而產生抗藥性。這些發現顯示,運用抑制腫瘤乳酸新陳代謝的藥物來輔助標靶藥物治療癌症,有可能減少抗藥性產生,非常值得以臨床試驗評估可行性。
參考資料:
1. Increased Lactate Secretion by Cancer Cells Sustains Non-cell-autonomous Adaptive Resistance to MET and EGFR Targeted Therapies (doi: 10.1016/j.cmet.2018.08.006.)
Cell Metab. 2018 Dec 4;28(6):848-865.e6. Epub 2018 Aug 30.
肝臟是全身最大的器官,主要功能就如同是身體的「有毒廢物處理工廠」,負擔著身體大部分的新陳代謝功能。肝臟在每分鐘約處理1.5 公升的血液,濾掉並處理血液中的老舊血球細胞、含氮廢物(尿酸)、藥物、酒精等等。在人體中主要具有五大重要的生理功能。它不但負責生產(合成)、加工(轉化),也負責解毒、排泄及儲存(調整代謝)的功能。
1. 生產(合成分泌)功能:
肝臟能利用胃腸吸收進來的養份合成人體所必須的各種醣類、脂肪、蛋白質及部份荷爾蒙。有許多蛋白質如白蛋白、血液凝固因子及各種酵素(如GOT、GPT)等都是人體重要生理功能所必需的。
2. 加工(養份轉化)功能:
肝臟能將進入人體內的藥物轉化成有活性的形態以發揮作用。相反地,它也能將某些人體產生的荷爾蒙去活化性,其功用就類似加工廠的功能一樣。例如脂肪代謝,就是肝臟分泌的膽汁,進到腸子裡協助分解、利用脂肪,產生人體活動的主要能量。肝臟每天平均需分泌補充高達一公升的膽汁,來進行各種的新陳代謝。人體運動時,將儲存的肝醣轉變為葡萄糖,供給身體能量需求。
3. 解毒功能:
不論是外來的或胃腸道產生的毒素皆需肝臟解毒才能排出體外,如蛋白質代謝最後產生的氨氣需經肝臟轉化為無毒性的尿素,再經由腎臟排出。
4. 老舊細胞回收處理功能:
人體內老化的紅血球會被脾臟破壞,其內部的血紅素最後轉變為膽紅素,肝細胞能將膽紅素攝入,水解化,排入膽汁中,最後流入腸道排出體外。
5. 儲存(養份儲存)的功能:
肝臟可以將過剩的葡萄糖轉變為肝醣,並將過剩的脂肪酸轉變為脂質儲存起來。 當人體缺乏能源時,肝醣及脂質時會被分解成葡萄糖或脂肪酸以供細胞產生能 源。由以上可知肝臟具有調整新謝的作用。
肝臟對人體如此重要,其特殊的再生功能也很厲害,只要還有四分之一的肝臟,器官就可以再生為原始大小並恢復完整功能,這也是為什麼肝臟捐獻者可以捐出一半的肝臟並繼續生存的原因。過多的脂肪對肝臟有害。但在正常情況下,這個重要器官的脂肪含量約為10%。
膽汁也能代謝其它巨量營養素(蛋白質和碳水化合物)。因此,肝臟的膽汁生成是分解大量飲食並確保整體健康的關鍵。
肝臟不僅僅是人體的生產工廠和新陳代謝的主力,它還能為各種重要營養素提供儲存空間,包括糖原(儲存的葡萄糖)、鐵、銅和各種脂溶性維生素。
您吃入體內的食物都會被肝臟過濾。肝臟能吸收並處理飲食中的營養成分、毒素、藥物、酒精與激素(賀爾蒙)。
除了過濾外,肝臟還有許多與血液有關的功能。肝臟產生的膽汁有助於身體支持維生素 K 形成血塊,它也能:
在血清中產生重要的蛋白質(清蛋白)
形成調節血壓的激素( 血管收縮素)
分解的血紅蛋白中的膽紅素
肝臟幫助提供人體的免疫力。 您的兩種免疫防禦能力——先天性和適應性——都是由人體第二大器官來維護。
您的肝臟是一個轉換站,它透過門靜脈輸送決定人體所需的營養,之後進行儲存及處理,再送至排毒過程或化成廢物排出體外。
一提到肝臟,您第一個想到的可能就是排毒功能。它透過兩個階段排出您所吸收的有毒物質。第一道肝臟的排毒途徑(第一階段)為中和化合物,而第二階段則是處理第一階段的副產物並使之與水溶合以便清除。
穀胱甘肽是人體中最重要的抗氧化成分之一。身體會進行合成功能,因此您的體內都能找到穀胱甘肽。由於它用於第二階段的排毒過程,因此肝臟中的穀胱甘肽濃度比身體其它部位高達 10 倍以上。
肝臟病變因子&肝臟病變:四部曲— 肝炎、脂肪肝、肝硬化、肝癌
1. 肝炎
不同的原因會引起不同的肝炎,其中主要分為兩大類:病毒性肝炎與非病毒性肝炎。
《病毒性肝炎》
(1) B型肝炎
主要由體液血液、經過親密接觸或輸血、注射…等途徑而傳染,此外,打針、血液透析、針灸、刺青、紋眉、穿耳洞、共用牙刷或刮鬍刀、及性行為都有可能傳染B型肝炎;此外,如果孕婦是B型肝炎帶原者,在分娩時也可能將病毒傳染給新生兒。
(2) C型肝炎
C型肝炎的傳染途徑跟B肝類似,也和B肝一樣容易轉變成慢性肝炎,導致肝硬化或肝癌。根據統計,輸血感染C肝後,約有一半以上會變成慢性C型肝炎;而慢性C型肝炎患者經過一、二十年後約有20~40%會發展成肝硬化。台灣地區C型肝炎患者大約有二十~四十萬人,雖然不像B肝那麼多,但一般人對C型肝炎認識不夠,很多C肝病人是一直到肝硬化甚至肝癌末期,才知道原來自己很早就得了C型肝炎。
《非病毒性肝炎》
有些肝炎並不是由病毒引起的,而是由其他因素直接造成肝臟發炎,稱為「非病毒性肝炎」。最常見的有:酒精性肝炎、藥物性肝炎。
(1) 酒精性肝炎
俗話說「喝酒傷肝」,因酗酒所導致的肝炎就是「酒精性肝炎」。酒精本身會直接或間接破壞肝細胞,抑制肝細胞合成白蛋白,不但會造成酒精性肝炎、導致肝的纖維化;久而久之甚至會變成肝硬化或肝癌。
(2) 藥物性肝炎-越補越大洞
藥物大多經過肝臟腎臟代謝、吃藥不當時肝臟腎臟最先受害,台灣人常強調藥補食補,有病吃藥、沒病吃補,反正總要吃點兒什麼來強身。其實無論吃藥或進補不當,都有可能造成「藥物性肝炎」,不但強不了身,反而越補越大洞。我們所服用的藥物不管是吃的、抹的還是打針的形式,其代謝的過程幾乎都與肝臟、腎臟有關,藥物與肝臟之間的交互作用十分密切。所以,用藥不當時,肝臟就可能受到傷害引起肝炎。
2. 脂肪肝
一般來說脂肪肝不算病,如果是肥胖、營養過剩所造成的,只要控制飲食、減肥就可以了;但如果是酗酒引起的脂肪肝,就有可能從酒精性肝炎演變成肝硬化甚至肝癌。
3. 肝硬化
肝硬化,顧名思義就是肝變硬了,失去正常的柔軟性,摸起來像木板或石頭一樣硬梆梆,就稱為「肝硬化」。正常人的肝臟應該像菜市場賣的豬肝一樣,看起來表面是平滑的,摸起來是軟軟的,這是因為正常的肝臟除了柔軟的肝細胞外,很少有纖維組織,一旦肝臟因各種原因使得肝組織發炎、肝細胞壞死,纖維組織隨之增生,整個肝臟被纖維組織分割成許多小結節,纖維組織一增多,整個肝臟也就變硬了。
4. 肝癌
經過多次的肝炎發作後,肝臟受到破壞,產生纖維化,並再經過再生成節結,使肝臟循環系統發生改變,最後形成肝硬化。肝臟硬化後,人體免疫力降低,變異的細胞也逐漸失去控制能力而長成癌症,約80~90%的肝癌患在生肝癌前都有肝硬化情形。
圖1.肝臟病變發展與預防
臨床症狀
急性或是慢性肝炎的患者未必會出現明顯症狀,症狀常要視肝臟發炎程度而定。部分肝臟發炎較厲害者,其AST、ALT等肝功能指數,可能會比標準值高好幾倍,也比較會感到疲累,但多數人會以為是工作太累而忽略。臨床上發現,不少B、C型肝炎患者,都是在健康檢查或是捐血前檢驗,才得知自己是帶原者。
圖2. 急性與慢性肝炎臨床病因、症狀與治療
篩檢方式
1. 抽血檢查肝功能GOT/GPT
抽血檢驗肝功能是最方便也最普遍的方式。肝功能的項目很多,其中又以血清中GOT,GPT的數值最常被用做判斷肝臟是否有發炎的指標,以及追蹤病人的病情起伏變化。
2. 進一步的肝穿刺用以作為確認肝纖維化程度
要評估肝炎及肝纖維化的程度時,則可能需要做肝穿刺(切片)加以判斷。肝穿刺是用細細的長針直接刺入病人的肝臟,取出一點點肝組織加以檢驗。這種檢查是在超音波的引導下由有經驗的醫護人員來做,所以並不像它的名稱那樣可怕,不必開刀,安全性也很高。至於是否需要做這種檢查,則要由醫師視情況來斟酌。
圖3.政府提供終生一次的免費肝炎篩檢;◎45歲-79歲成人;◎40歲-79歲之原住民
參考資料
1. 國民健康署-肝炎篩檢衛教單張
https://www.hpa.gov.tw/Pages/Detail.aspx?nodeid=866&pid=13546
2. 財團法人肝病防治學術基金會
https://www.liver.org.tw/knowledgeView.php?cat=4&sid=12
人體骨骼的骨量大約在20歲至30歲會達到最高峰,之後骨量逐漸減少,女性停經後因為荷爾蒙減少,骨流失速度會加快。如果骨流失過多,使得原本緻密的骨骼形成許多孔隙,呈現中空疏鬆的現象,使得骨骼變脆、變弱,就是所謂的「骨質疏鬆症」。
骨質疏鬆症是一種沈默的疾病,大多沒有明顯的症狀,有些中高齡患者,可能只有出現身高變矮、駝背的外觀變化,這些患者平常不會覺察到它的存在,大多不以為意,但是只要一個輕微跌倒,或是突然過猛外力,如彎腰搬運物品,就可能造成骨折。骨折後引發嚴重的疼痛、無法行動、可能長期殘疾,影響健康生活品質,甚至死亡。
圖1.骨質疏鬆:骨消耗速度>骨生成速度,就會開始流失骨質
一、預防保健的方式
趁早存「骨」本:攝取高鈣與優質蛋白、適度曬太陽、負荷運動
世界骨質疏鬆基金會指出在年輕時期能多增加10%的骨密度,就可以使骨質疏鬆症的發生延緩13年。因此,在各年齡層階段都需要攝取均衡且足夠的營養素來維持骨骼健康,更要從年輕時就要開始「儲存骨本」,多攝取骨骼健康所需的鈣質、維生素D3及蛋白質等,如乳品類、高鈣豆製品、黑芝麻及小魚乾及深綠色蔬菜等,並保持適當體重,不吸菸及節制飲酒,避免過度飲用咖啡,避免熬夜等健康生活形態。
此外,透過適當日曬來增加體內維生素D3轉化,一般情況下,建議您可以在每天上午10點以前或下午2點以後,陽光不是最強烈的階段,不要擦防曬乳,曬太陽10到20分鐘,但注意不要曬傷。藉此透過維生素D3幫助人體從腸道中吸收鈣質,以避免骨鈣合成不足而導致骨鬆,同時也可預防多種慢性疾病的風險。
還有,從事荷重運動可增加您的骨密度和強健肌肉,幫助改善身體的協調與平衡,減緩肌少症之發生,降低跌倒和骨折的風險,因此建議您從事健走、慢跑、爬樓梯、舞蹈、登山、跳繩、舉啞鈴操(雙手拿約0.5~1公斤的啞鈴或同等重量之安全物品)等具有對抗地心引力之運動。
二、生理成因&風險因子
1.停經婦女是骨質疏鬆的高危險群。
根據國內統計,六十歲以上的人口中,16%患有骨質疏鬆症,其中百分之八十是女性。 女性容易罹患骨質疏鬆的原因如下:女性的骨質原來就比男性差。 女性停經以後骨質會快速流失。女性比男性長壽,因此受到骨質疏鬆的影響就更為嚴重。隨著預期壽命的延長,骨質疏鬆已經成為停經婦女最重要的健康課題。
2.飲酒過量、缺乏運動、喝大量咖啡
東方人由於飲食習慣和體質的關係,較少飲用牛奶和食用其他乳製品,鈣質的攝取量普遍不足,也就較西方人容易罹患骨質疏鬆症。而若長期飲酒過量或是缺乏運動,且台灣目前普遍風行喝咖啡的習慣,都會抑制鈣的吸收,也就容易罹患骨質疏鬆症。
3.長期使用類固醇、洗腎患者
有些骨質疏鬆是由於慢性病或是用藥所造成的,例如︰洗腎患者、長期服用類固醇、長期使用制酸劑(胃乳)…等等,很容易造成骨質的流失。有許多中草藥之中被摻用了類固醇,如果在不知情之下大量服用,也會造成骨質流失。
三、臨床症狀
骨質疏鬆症可能造成的後果包括體型的改變(駝背變形、變矮)、不良於行、疼痛造成與社會疏離,以及喪失獨立自主的能力。根據統計,台灣65歲以上的婦女人口發生脊椎壓迫性骨折率約有18%。而因為骨質疏鬆症引起的髖部骨折,第一年死亡率高達15%,約等於乳癌3,4期的死亡率。所以是一種非常嚴重的疾病。
骨折是骨質疏鬆症最常見的臨床現象,大部分發生於髖部/大腿骨、脊椎及手腕部,而髖部骨折是很嚴重的疾病,約有20%-30%的髖部骨折的病人會在一年內死亡,約有50%存活下來的病人將可能會不良於行,有些人更因此造成永久的行動不便。脊椎骨的骨折則會造成明顯的疼痛、畸形及長期的衰弱與不良於行,行動不變。這些問題並非只發生於停經後的女性而已,65歲以上的男性人口也有類似的現象發生。
圖2.骨質疏鬆最可能遭受骨折部位
四、篩檢方式
除了過去的X光骨密分析之外、還有用超音波儀器進行骨密度測定、以及雙能量X光吸收儀可以進行較精準的全身性測定,判斷何處是較有風險的骨質疏鬆部位
圖3.骨質密度檢測方式與概略費用
五、治療方式
1.改變生活方式
如果你已經有骨質疏鬆症,必須立刻戒除骨質疏鬆症的危險因子,以防止病情繼續惡化,並且避免發生骨折。
2.預防失足跌倒
骨質疏鬆症病人最常見的骨折原因,就是失足跌倒,所以,你必須儘量減少失足跌倒的機率。
- 趕快去做視力檢查,維持良好的視力:若您視力不好,配副合適的眼鏡。
- 清除家中可能讓你跌倒的障礙物(如:沒鋪平的地毯、小型家具、腳踏墊)。
- 找一些可以支撐身體的東西(枴杖或助行器),協助你走路保持平衡。
- 若有服用鎮靜劑、降壓劑或降血糖藥物要特別小心,尤其半夜起來如廁時,更要格外謹慎。
3.藥物治療
- 雙磷酸鹽類藥物:雙磷酸鹽能阻止破壞骨骼的細胞(破骨細胞)發生作用,以避免骨質疏鬆症病人的骨質繼續流失,是目前治療骨質疏鬆症之首選藥物。
- 降鈣素:它能預防骨質流失,還能減輕骨折所造成的疼痛。由於胃會分解降鈣素,所以降鈣素必須以注射或鼻吸的方法進入人體。
- 同化性類固醇:同化性類固醇能刺激骨質形成,但女性骨質疏鬆症病人較少使用這種療法,且具有一些副作用,如聲音會變得低沈、沙啞及體毛增加等等。`
- 氟化物:氟化物(例如氟化鈉)能增加骨骼內的骨質,但還需要進一步研究才能確定它的療效。氟化物療法的副作用包括腳痛、噁心和嘔吐。
- 荷爾蒙(雌激素)補充療法:荷爾蒙療法雖可減少骨質流失,但其療效並非在短期內可顯現出來,而且不是每個人都適合採荷爾蒙補充療法,且須先請教婦產科醫師,才能找出最適合自己的荷爾蒙藥物,且須定期至婦產科追蹤檢查。
六、參考資料
1.中國醫藥大學附設醫院-骨質疏鬆衛教單張
https://www.cmuh.cmu.edu.tw/HealthEdus/Detail?no=7528
2.高雄榮民總醫院- 脊骨醫學科衛教單張
https://org.vghks.gov.tw/orth/News_Content.aspx?n=C301A2CA5FD688B6&sms=32DE50C401BB50C8&s=BE983DE4F7E6E318
食道與胃都屬於人體消化道的一部分,因此食道癌與胃癌常被合併歸類為「消化道癌病變」,兩者成因類似,主因多是因煙、酒等長期刺激腸胃道,且缺少新鮮水果與蔬菜的攝取,而容易造成消化道上皮細胞的癌化病變。
圖1.消化道內壁發炎腫塊(左)、胃癌/食道癌(右)
生理成因&風險因子
長期飲酒的習慣,尤其是烈酒,會刺激口腔、咽喉、食道及胃部黏膜造成急慢性發炎外,酒精的代謝產物乙醛,也具有動物致癌的特性,再加上酒精本身也是一種不錯的溶劑, 因此會造成致癌物質的吸收或深入組織。
另常食用含亞硝胺之食物、醃漬物、高鹽或煙烤處理的食物,且平常就缺少新鮮水果與蔬菜的攝取,則易刺激胃部,造成胃潰瘍或胃食道逆流的長期慢性發炎現象,逐漸累積演變為癌症。
圖2.胃癌/食道癌前兆
臨床症狀
食道癌(esophageal cancer)是一種預後極差的惡性腫瘤,主要包含兩種型態:腺癌(adenocarcinoma)及鱗狀上皮細胞癌(squamous cell carcinoma)。
胃癌(Stomach cancer、gastric cancer)是發生在胃部黏膜的癌症。早期的症狀包括胃灼熱,上腹疼痛,惡心及食慾不振。症狀與消化性潰瘍類似,是導致延誤就醫與高死亡率的原因。
早期食道癌/胃癌臨床表現症狀如食慾不振、或是誤判為胃潰瘍而延後就醫。大部份診斷出胃癌的病人被發現時都已經惡化至中後期且可能已經出現癌症轉移。這是食道癌及胃癌普遍死亡率偏高、預後狀況不佳的重要原因之一。
胃癌 / 食道癌的篩檢
預防重於治療。早期發現、早期治療,對胃癌更是如此。有家族史或年紀超過40歲者,最好要定時做健康檢查,包括胃鏡或上腸胃道攝影。一般而言,胃鏡是最好的診斷方法,可以直接觀查,又可以取得標本做化驗,只要找有經驗的腸胃科醫師,並配合醫師,通常是不會不舒服的。其他的檢查有大便的潛血檢查,也可以做參考,若有潛血反應則有可能有消化道的問題,需要再做進一步的檢查。
懷疑有食道癌的病人須接受仔細的病史問診、身體檢查。通常醫師會安排食道鋇劑吞嚥X光攝影、食道內視鏡檢查以確定原發食道腫瘤病灶位置並可做切片檢查;對腫瘤做病理切片檢查則是確定惡性腫瘤病理細胞診斷的重要依據。
胃癌/食道癌的分期
胃癌分期根據以下三大指標:
- 根據癌細胞侵犯胃壁的深度
- 癌細胞侵犯淋巴結的數目
- 癌細胞是否已擴散轉移
圖3.胃癌的分期
圖4.食道癌的分期(資料來源:好心肝基金會)
胃癌 / 食道癌的治療方式
胃癌的治療一般以開刀為主,但針對非常早期的胃癌,如腫瘤只侵犯很淺層的黏膜層,有機會可以不用開刀,僅接受經胃鏡腫瘤黏膜或黏膜下切除術。但因為10~20%的早期胃癌會有腹腔內淋巴結轉移,因此治療前必須先接受經胃鏡超音波檢查,確定癌細胞僅侷限在黏膜層,且X光、超音波、電腦斷層等檢查,也沒有發現有明顯的淋巴結或其他器官轉移,才可以接受胃鏡腫瘤切除術,如果懷疑有局部淋巴侵犯,則需進行手術切除。
圖5.胃癌不同期別的治療方式
圖6.胃癌手術切除方式(資料來源:好心肝基金會)
圖7.胃切除後重建手術(資料來源:好心肝基金會)
進行胃切除手術後的患者,常會擔心胃被切掉後營養攝取會不會不夠,需不需要另外補充其他營養品。目前研究顯示在剛接受完手術時,適當地補充特定胺基酸及微量元素可以幫助術後腸胃道恢復功能,加速復原。長期來說,胃切除後,人體對於鐵質、維他命和鈣質等的吸收量會減少,因此可以多補充如乳製品、動物肝臟、海鮮、小魚、貝類、黃綠色蔬菜,或適量補充綜合維他命、鐵劑、鈣片等來避免貧血及骨質疏鬆的發生,而全胃切除的病人則可能需定期注射鐵劑,同時須持續追蹤是否有復發或是骨轉移的風險。
不過病患也不需要過度恐慌大量進補,一般而言,出院之後,新的腸胃道會慢慢習慣適應,其實飲食跟一般正常人並沒有太大的差別,什麼都可以吃,重點是要營養均衡,只要牢記並配合「細嚼慢嚥、少量多餐、均衡飲食、適可而止」的原則,飲食的種類並沒什麼特別的禁忌。
參考資料
1.好心肝基金會
https://www.twhealth.org.tw/journalView.php?cat=33&sid=598&page=4
2.台灣癌症基金會
https://www.canceraway.org.tw/pagelist.asp?keyid=63