飛克FAAC螯合鐵

經前症候群(premenstrual syndrome, PMS)發生在女性的黃體期，這是月經週期的後半段，始於卵巢排卵，停止於黃體萎縮或懷孕。患者在兩次黃體期之間無症狀，但是一到黃體期，就會展現一再重複的心理和行為異常症狀，造成自己與他人的痛苦。全球PMS患病率為 47.8%，又以亞洲最高，85%的婦女經歷過一種以上的PMS症狀，導致生活品質與工作效率明顯下降。2.5-3%的女性屬於經前焦慮障礙 (premenstrual dysphoric disorder, PMDD)，導致社交孤立、缺勤增加、家庭問題，甚至自殺意念。嚴重的PMS，必須藉由手術或藥物阻斷月經週期來治療；但對於輕微到中度的PMS，調整健康生活形態與飲食，補充足夠的微量營養素，會比使用藥物或手術治療更加合適。本文將探討補充鐵與鋅，對改善PMS能否產生顯著效益。

月經週期之生殖激素影響鐵調節

下圖來自2022年的期刊¹，描述月經週期生殖激素與鐵調素的變化。月經正常的健康女性，黃體期的血清鐵蛋白(serum ferritin)應高於 35 µg/L，代表儲鐵充足；黃體期結束時的經血損失，導致儲鐵下降，此時女性亦進入濾泡期。紅線條代表鐵調素，在濾泡期時處於低點，使得儲鐵得以回升。鐵調素在整個月經週期中的活性，主要是受到雌激素(Estrogen, E2)與黃體素(Progesterone, P4)的調控。

補充鐵改善育齡女性缺鐵之非血液學症狀

月經出血所誘導的缺鐵性貧血(Iron deficiency anemia, IDA)，在育齡婦女中非常普遍，典型之非血液學症狀包含: 異食癖、唇炎、不寧腿綜合症、瀰漫性脫髮和指甲受損等。下表來自2020年的期刊²，探討患有IDA的育齡女性，接受鐵劑治療期間的非血液學症狀改變。結果證實，鐵劑治療可改善上述女性的異食癖、唇炎、不寧腿綜合症、指甲受損、瀰漫性脫髮、頭痛等症狀。因此，女性應多關注自身的IDA與非血液學症狀，並以鐵補充劑改善健康。

補充鋅改善PMS

下表來自2017年的期刊³，探討補充硫酸鋅（Zinc Sulfate, ZS）能否改善PMS。共納入142 名患有PMS的女性，對照組使用安慰劑膠囊，治療組的女性使用ZS膠囊（含50 mg元素鋅），並採用經前症狀篩查工具 (Premenstrual Symptoms Screening Tool, PSST) 來評估多項心理健康的負面指標，包含憤怒、焦慮、憂鬱、失眠等。結果顯示，ZS組的PSST指標，在三個月的治療期間，隨時間而逐漸下降，證實補充硫酸鋅可以改善PMS，恢復女性的情緒安定。

下表來自2019年的期刊⁴，探討補充葡萄糖酸鋅能否改善PMS。共納入60名患有PMS的年輕女性（18-30 歲），半數被分配接受葡萄糖酸鋅(30 mg/day)，半數為安慰劑，為期 12 週，評估PMS以及腦源性神經營養因子BDNF。干預12週後，補充鋅組的PMS相關身心症狀顯著減輕（P = 0.006），而腦源性神經營養因子和血清鋅濃度顯著增加（P˂0.001）。證實補充葡萄糖酸鋅可以改善年輕女性的PMS，並有利於BDNF的增加。

鋅透過調節神經傳導物質改善PMS

下圖來自2022年的期刊⁵，描述營養補充劑改善PMS的機轉。女性排卵後，黃體素與雌激素開始上升乃必然現象。黃體素的上升，導致GABA大幅下降，直接造成女性的情緒焦慮；GABA的下降亦可增加發炎反應，形成長期不適感。雌激素的上升，則導致體內自由基增生，過高的氧化壓力可造成女性情緒波動(從麻木到易怒)、頭痛、疲倦、失眠。

一些傳統草藥可改善PMS，主要是這些草藥含有一些抗發炎與抗氧化的天然成分；補充礦物質也可以改善PMS，特別是補充鋅，除了同時具備抗氧化與抗發炎能力，還可調節腦內的神經傳導物質，包含: 增加GABA的生成、減少乙醯膽鹼的分解。是以推測補充鋅來改善PMS之效益，肯定高於補充一般的抗發炎、抗氧化成分與相關草藥。

若與口服GABA相較，多數科學證據均認為GABA是無法穿透血腦障壁(BBB)，或穿透量非常少，因此，補充鋅來間接提升腦內GABA的生成，或許比口服補充GABA效益更高，但未來需要嚴謹的臨床試驗來證實此論點。

總結:

PMS會顯著降低育齡女性之生活品質，並損害人際關係。利用口服避孕藥或手術雖可治療重度的PMS，但也干擾了女性的排卵與受孕，並不適合輕度與中度PMS的族群，更不利於家庭安定與社會長期發展。因此，利用營養補充劑來改善育齡女性的PMS，已是醫界普遍建議的治療策略。鋅具備抗發炎、抗氧化與神經心理藥理學活性，在臨床試驗中，證實補充鋅(硫酸鋅、葡萄糖酸鋅)三個月，可顯著改善PMS；鐵在臨床試驗中，也證明能改善育齡女性月經缺鐵誘發之各項非血液學症狀(異食癖、毛髮脫落、指甲受損)。因此，補充鐵與鋅，對於育齡女性展現的保健效益，值得推廣與應用在真實世界；若能搭配營養素與相關生化指標檢測，當可滿足每位女性均獲得個人化之精準健康需求。

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Shiva Siahbazi, Samira Behboudi-Gandevani, Lida Moghaddam-Banaem and Ali Montazeri. Effect of zinc sulfate supplementation on premenstrual syndrome and health-related quality of life: Clinical randomized controlled trial. J. Obstet. Gynaecol. Res. 2017.

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注意力不足過動症 (Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder, ADHD) 是一種表現在童年時期的神經發育障礙，且通常會持續到成年期。此病包含了多動、衝動或注意力不集中的症狀，會影響小朋友的學習、認知和人際關係。ADHD雖有症狀治療用的藥物，如利他能、思銳，但這些藥物有成癮的風險、體重下降的副作用，使得許多家長用在自己小孩時，並不感到安心。一些研究發現，微量元素的缺乏ADHD有關聯性，因此，本文探討的重點將是微量元素中的鋅與鐵，是否可作為營養補充劑來改善ADHD。

ADHD患者血清鋅含量較低

下表來2021年的期刊¹，目的是估計ADHD與鋅之間的關聯。作者分析了1280 名 ADHD 受試者和1200 名對照者，確認ADHD患者的血清鋅含量明顯較低（− 2.49 µmol/L）；頭髮鋅含量與對照組相比則無統計差異。

補充鋅可以改善ADHD

如果缺乏血清鋅是ADHD的成因之一，那麼補充鋅，就有機會改善這一類型的ADHD。下圖來自2021年的期刊²，目的正是探討補充鋅是否能改善ADHD的臨床症狀。補充鋅的劑量為10~40 mg/day，攝取時間則是從6~12週，顯示對ADHD的改善程度隨著劑量與時間增加，且不存在任何非線性的可能性。

補充鋅與鐵改善兒童ADHD與智商

下表來自2021年的期刊³，收錄9項使用鋅或鐵補充劑治療ADHD的臨床對照試驗。有5項使用了鋅的營養補充劑(10~40 mg/day)來治療兒童的ADHD，證據極為一致，可以確認鋅發揮了功效。有2項使用鐵的營養補充劑(5~80 mg/day)，低劑量者可改善兒童的注意力/集中力，但高劑量者反而沒有達標。另有2項試驗使用了鋅鐵共同補充劑 (最終劑量 Zinc 38.4 mg/day, Iron 10.8 mg/day)，改善兒童ADHD效果均可達標。上述證據顯示，補充鋅搭配適量的鐵，可展現最佳的療效。

下表來自2019年的期刊³，這篇論文同樣是使用鋅鐵補充劑來改善兒童的ADHD，竟意外發現了鋅鐵補充劑，能些微改善智商 (魏氏智力量表)，特別是語言智商(Verbal IQ)，從94.92提升到了97.92，而語言智商是應用在解決問題，抽象推理和工作記憶。

總結:

鋅是一種必需的微量元素，與神經傳導素、褪黑激素和前列腺素的代謝相關；鐵也是多功能的重要輔助因子，甚至與神經傳導素中的多巴胺代謝相關。依據流行病學調查，缺鋅和鐵是舉世常見的營養缺乏症，受影響的神經功能，包含了記憶力、注意力和衝動控制力，造成ADHD的加重和進展。如通過補充鋅與鐵的營養干預，對特定的兒童亞群與青少年的ADHD，可發揮預防與治療之作用，使他們保持或恢復至良好的學習、認知和人際關係。

參考文獻:

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在大量的臨床案例中，都可從貧血患者中觀察到認知障礙和神經系統症狀，諸多研究均表明貧血可能會增加患失智症的風險。缺鐵性貧血 (Iron Deficiency Anemia, IDA)，則是最常見的貧血類型，可能與多種潛在疾病有關，例如寄生蟲，疾病、失血、某些飲食習慣、營養不足和鐵吸收不良等。 至於缺鐵性貧血，是否會誘發更嚴重的失智症，以及是否可透過補充鐵來改善這一類型的失智症，將是本文探討的重點。

缺鐵性貧血症增加失智症風險

下表來2014年台灣地區的臨床研究¹，為進一步探討缺鐵性貧血 (IDA) 與失智症之間的關聯，作者從台灣縱向健康保險數據庫中，檢索了8300 名診斷為失智症的受試者，結果表明，病例和IDA 的患病率存在顯著差異（p < 0.001），與對照組相比之勝算比 (OR) 為 1.36（95% CI：1.07–1.74）。

下表同樣來自2014年台灣地區的臨床研究¹，在女性受試者中，缺鐵性貧血的組別與對照組相比，調整勝算比高達 2.00（95% CI：1.42–2.80）。 顯示女性受缺鐵性貧血的影響更大，因此罹患失智症患的比率更高。若從鐵質流失的發生原因來推測，女性與男性相較，除了日常的缺鐵外，還會多了月經週期，導致在某幾天會有更嚴重的缺鐵情形，也使得女性暴露在缺鐵性貧血的時間，實質上是比一般的男性更長與頻繁，連帶提升了貧血誘發失智症的風險。

缺鐵性貧血症增加帕金森氏症之風險

下圖來自2016年台灣地區的臨床研究²，探討缺鐵性貧血與帕金森氏症 (PD) 的關聯性。作者採用的研究數據來自國民健康保險研究數據庫，分析的貧血患者數多達 86,334人，所匹配的非貧血對照的人數為1:1，應用競爭風險分析於評估貧血患者的 PD 風險。結果顯示，貧血患者 PD 風險中的調整後風險比 (aHR) 為 1.36 （95% CI: 1.22–1.52，p<0.001），證實貧血提升了罹患 PD 的風險。缺鐵性貧血 (IDA) 患者傾向於表現出更高的 PD 風險（aHR：1.49；95% CI: 1.24–1.79，p<0.001），亦說明了缺鐵性貧血對於帕金森氏症的嚴重性。

補充鐵降低貧血誘發失智症之風險

台灣地區在2020年，另有一篇臨床研究³，探討補充鐵是否能降低貧血誘發失智症的風險。作者使用國民健康保險研究數據庫的數據，評估貧血與失智症的關聯性，分析的貧血患者數多達 26,343人，所匹配的非貧血對照的人數為1:4。結果顯示，貧血患者失智症的亞分佈風險比 (SHR) 為 1.14（95% CI：0.08~ 1.21，p<0.001），證實貧血提高失智症的風險。另外，此研究亦證實了補充鐵對於失智症的好處，與未補充鐵的患者相比，補充鐵的患者表現出較低的失智症風險，SHR為 0.84 (95% CI：0.75~0.94，p=0.002）。上述結果充分說明，目前貧血是失智症的獨立危險因素，而補鐵能夠降低缺鐵性貧血患者罹患失智症的風險。

總結:

在台灣的三項大型臨床研究，已證實缺鐵性貧血，可以提升失智症的風險，特別是帕金森氏症的風險。缺鐵性貧血對於女性影響甚鉅，顯著提升了失智症的風險達到了驚人的2.00 (勝算比)，萬幸的是，在臨床上也證實了補充鐵劑，可以降低缺鐵性貧血誘發失智症的風險。因此，搭配基因檢測，正確的在缺鐵性貧血的高風險族群，例如女性、老人、長期茹素者等，干預式補充適當的鐵劑，或能有助於降低國人失智症的盛行率。

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鐵是許多細胞功能的重要組成部分，包括 DNA 複製和修復。作為一種必需元素，鐵對維持人體健康至關重要。 然而，過量的鐵可能導致DNA 的氧化損傷。許多研究觀察到鐵和癌症之間存在顯著關聯，而且這種關聯似乎不僅僅是巧合的。 癌症的主要特徵是過度增殖，這使它們比正常細胞更加依賴鐵，如何將癌細胞的此項差異用於癌症治療，已是被高度討論的新興策略。

鐵吸收與運送機制

在探討癌細胞的鐵代謝前，先了解人體對於鐵的運用。下圖來自2021年的期刊論文¹，描述了鐵在人體的吸收、運送。在腸道的位置，DcytB 將三價鐵還原為 二價鐵後，再由DMT-1 將二價鐵鐵吸收到腸細胞中；過多的鐵則轉為三價鐵，與Ferritin穩定結合。腸細胞到血管的部分，二價鐵可以通過 FPN 進入血管，隨後被 HEPH 重新氧化為三價鐵，與Tf穩定結合後，在血管中循環。在周邊組織，大部分的循環鐵，都是通過TfR1受體介導的內吞作用，輸送到其中。 Tf和三價鐵在細胞中解離，之後三價鐵被 STEAP 蛋白還原為二價鐵並進入胞質溶膠，用於細胞代謝使用。循環鐵主要來源是衰老紅血球細胞，這是一個由巨噬細胞介導的回收過程。

鐵平衡的調控機制

下圖來自2021年的期刊論文¹，描述了鐵在人體的平衡，主要調控機制包含Hepcidin、HIF 和 IRP/IRE 系統。在腸道到血管的位置，Hepcidin是FPN這個通道的抑制開關，血鐵過高時，Hepcidin抑制FPN；貧血時，抑制Hepcidin，導致FPN打開。在周邊組織，HIFs 對低氧和鐵水平做出反應並轉錄基因，以幫助細胞適應感知到的環境缺陷，做出的短期和長期的變化，包括血管生成、鐵供應和周邊細胞的新陳代謝。在細胞中，IRP 與IREs結合，在5′ UTR 與3′ UTR控制不同種類鐵代謝相關蛋白的轉錄。

瞄準癌細胞鐵代謝異常的治療策略

下圖同樣來自2021年的期刊論文¹，描述鐵代謝異常對於癌細胞的影響。癌細胞跟人類正常細胞一樣，其生存也是需要鐵的平衡與穩定。癌細胞內的鐵不足，會限制其細胞增值，例如使用TfR1 介導之鐵螯合劑或抑制TfR1、HIF，均可降低細胞中鐵的可用量；若為抑制 hepcidin-FPN 軸，則可增鐵輸出，從而剝奪癌細胞中的鐵。從另一個大方向看，讓鐵的影響過量，也是另一種影響癌細胞存活的策略，像是抑制細胞抗氧化防禦系統GPX4，癌細胞容易從鐵代謝中積累 ROS，最終導致脂質過氧化和鐵凋亡。

誘發癌細胞鐵凋亡的癌症治療靶點

下圖來自2021年的頂尖期刊Nature ²，揭露可用於癌症治療的鐵凋亡靶點，除了過去習知的 GPX4 (穀胱甘肽過氧化物酶)、FSP1 (鐵死亡抑制蛋白1)，還新增了一項DHODH。作者設計實驗證明，加入DHODH 抑製劑brequinar，讓DHODH 的失活會導致GPX4低表達癌細胞中的線粒體脂質過氧化和鐵死亡；若在GPX4高表達的癌細胞中，與FDA 批准的鐵死亡誘導劑 Sulfasalazine 合併使用，可產生協同作用。這些結果確定了線粒體中 DHODH 介導的鐵死亡防禦機制，有潛力成為癌症治療中靶向鐵死亡的治療策略。

鐵代謝異常癌症的臨床表徵與治療策略

下圖來自2019年的期刊論文³，分析了NSCLC (小細胞肺癌)、GPX4表達量與病人存活率之間的關聯性。基於 ONCOMINE 數據庫、臨床標本和細胞操作的結果顯示， GPX4 在 NSCLC 組織中上調，並且預測 GPX4 高表達使得預後較差。正因為鐵死亡是小細胞肺癌中受到抑制的抗腫瘤因子，使得靶向鐵死亡，有機會成為此一類型肺癌的治療策略。

下圖來自2019年的期刊論文⁴，描述用過量的鐵來治療血癌的新策略。血癌細胞特色為低表達FPN，也是屬於鐵代謝異常的癌症，因此作者利用FAD核准用於治療貧血的奈米氧化鐵藥物Ferumoxyltol，採針劑注射，誘發血癌細胞鐵凋亡。在這個概念中明確的指出，不一定要用標靶藥物誘發癌細胞鐵凋亡，用過量的鐵，也能誘發鐵凋亡來治療鐵代謝異常的癌症。

總結:

鐵的吸收、運送，在人體中均被嚴密的調控，一旦鐵含量過高，就會啟動調節機制，避免過多的鐵造成氧化損傷；但某些癌細胞的特性，卻是鐵代謝異常，允許大量的鐵進出，又不至於過載。癌症治療如使用化療，腸道黏膜的通透性會增加，在此狀態下，不使用針劑注射，也能讓螯合鐵進入血管內的量上調，產生能讓鐵代謝異常癌細胞鐵過載、鐵凋亡的契機。如何定義出治療劑量與安全劑量，將穩定、好吸收的螯合鐵，應用於治療鐵代謝異常癌症，值得科學家進一步臨床實證。

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