飛克FAAC在「帕金森氏症(PD)」、「阿茲海默症(AD)」神經退化方面之保健應用

帕金森氏症 (PD, Parkinsons disease) 簡介

• 大腦主要管理人的各種思想、運動、情緒和感覺，而這些感覺及情緒需要靠神經細胞來傳導，神經細胞之間則需要一些化學物質來傳遞訊息，我們稱為神經傳導物質。
• 其中多巴胺(dopamine)和乙醯膽鹼(acetylcholine)這兩種神經傳導物質與人的運動功能有關，當兩者在一個適當的平衡時，可以維持人們正常的運動功能。
• 巴金森氏症是一種慢性、漸進性的神經退化性疾病，是因為腦內位於黑質(substantia nigra)的神經細胞退化，製造的多巴胺不足所導致→大腦基底核內的神經細胞受損。
• 大腦基底核的黑質細胞會產生運動所需的神經傳導物質-多巴胺，當黑質細胞死亡時，多巴胺無法被製造，使得運動的神經訊息無法被傳遞。
• MPP+會破壞黑質細胞
• 主要伴隨著四種症狀：1.靜止時顫抖、2.僵硬、3.運動徐緩、4.步態障礙。
• 雖然已有許多種治療巴金森氏症的藥物，但沒有藥物可以完全治癒此疾病，因此，藥物治療主要是用來減輕某些因為巴金森氏症所產生的症狀，像是運動困難，靜止時會顫抖，或是肢體僵硬等問題，藉由症狀的減輕，改善生活品質。
• 常用藥物：
  • 左旋多巴（Levodopa）
  • 多巴胺作用劑（Dopamine agonists）
  • 單胺氧化酶B抑制劑 (MAO-B inhibitors)
  • 兒茶酚氧位甲基轉移酵素抑制劑(COMT inhibitors)
  • 抗乙醯膽鹼的藥物(Anticholinergic agents)
  • 阿曼他丁(amantadine)

阿茲海默症 (AD, Alzheimer’s disease) 簡介

• 是老年失智症的各類型中，最普遍的一種形式，症狀來自於腦部控制思考，記憶及語言區域的神經元，產生退化性的影響。
• 由阿茲海默症的遺傳原因顯示，分為兩大模式：
  • 較少比例的突變基因，如澱粉樣蛋白前驅蛋白 (APP; amyloid precursor protein)、早蛋白一號 PSEN1 (presenilin 1) 及早蛋白二號PSEN2 (presenilin 2)，主要與小於60歲，早年家族性阿茲海默症的發生有關。
  • 大多數的變異基因，如E型載脂肪蛋白基因 APOE ε2 (apolipoprotein E gene 對偶ε2型) 及 APOE ε4與大於60歲，晚發性阿茲海默症的發生有關，也是一般最普遍型的阿茲海默症。
• 不可逆、進行性，神經退化性的疾病。在病人的腦中，出現不正常的瘢塊及神經纖維糾結。瘢塊主要由緻密、不可溶的澱粉樣蛋白所構成。神經糾結物主要是由於與微小管構成相關的 tau 蛋白過度磷酸化，造成微小管扭曲變形堆積在細胞內而產生。
• 阿茲海默症分為三個階段：臨床前期、輕度認知障礙期和阿茲海默型失智症期。
• 乙醯膽鹼酯解酶抑制劑，被用來治療輕至中度阿茲海默症。使用的藥品有 Razadyne (galantamine)，Exelon (rivastigmine)，Aricept (donepezil) 及 Cognex (tacrine)。Namenda (memantine) 是一種 NMDA (N-methyl-Daspartate) 受體拮抗劑，用來治療中度至重度的阿茲海默症，主要的效果為延遲阿茲海默症的進展。
• 患者腦部的自由基(Reactive oxygen species，ROS)異常增加、組織發炎
• 腦內病理特徵為神經纖維糾結(neurofibrillary tangles，NFTs)
• Tau蛋白減少→大腦皮質及海馬迴有大量β-類澱粉蛋白(β-amyloid，Aβ)沉澱，形成斑塊(senile plaques)→斑塊會使得腦神經細胞營養不足→神經細胞的突觸功能喪失、訊號傳導功能喪失、並逐漸退化死亡，導致記憶力喪失，甚至無法控制肢體活動(痙攣、癲癇)、肢體喪失觸覺。
• 乙醯膽鹼為腦部重要的神經傳遞物質，乙醯膽鹼酯酶活性過高，將使乙醯膽鹼被分解、濃度降低進而嚴重影響記憶及認知功能，被認為與阿茲海默症密切相關。

亞鐵胺基酸螯合物在神經退化方面之保健研究

• 降低 β-類澱粉蛋白對神經母細胞瘤傷害
  (可修復受β-類澱粉蛋白造成的神經細胞損傷→帕金森症、阿茲海默症)

• 降低 MPP+ 對神經母細胞瘤傷害
  (可修復MPP+造成的神經細胞損傷→帕金森症、阿茲海默症)

• 可以改善β-類澱粉蛋白造成的乙醯膽鹼酯酶活性增加、記憶損害及行為學表現，可用於保護阿茲海默症造成的神經退化
  (降低乙醯膽鹼酯酶活性，增加乙醯膽鹼)
• 可以修復β-類澱粉蛋白造成的運動活性下降、記憶保留損害、空間學習能力障礙(修復因乙醯膽鹼濃度降低而造成的神經傷害)

亞鐵胺基酸螯合物－修復神經作用綜整

• 可以改善中樞神經系統(CNS)退化性類型疾病
• 由慢性進行性中樞神經組織退行性變性而產生的疾病的總稱，可包括帕金森病(Parkinsons disease，PD)、阿茲海默病(Alzheimers disease，AD)、亨丁頓病(Huntington disease，HD)、肌萎縮側索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis，ALS)
• 正常情況下，腦內的多巴胺(DA)遞質通路主要為黑質-紋狀體系(黑質細胞)。黑質緻密部DA neuron自血流攝入右旋酪氨酸（D-Tyrosine），在細胞內酪氨酸羥化酶（TH）作用下→轉變成左旋多巴（L-Dopa）→再經多巴脫羧酶（DDC）→形成DA →通過黑質-紋狀體束，DA作用於殼核、尾狀核突觸後neuron。帕金森病人由於黑質DA neuron degeneration丟失、黑質-紋狀體DA通路變性，紋狀體DA含量顯著降低，主要是TH和DDC減少。

合成選擇性組蛋白去乙醯酶抑制劑作為阿茲海默症治療藥物 (國防醫學院藥學所)
Synthesis of selective HDAC inhibitors as a potential therapy for Alzheimer’s disease

探討鋅離子及家族性突變對於阿茲海默症類澱粉蛋白的影響及機制 (國防醫學院生科所)
Understanding cffect and mechanism of zinc and familial mutations on Amy loid-B in Alzheimer’s disease