4 月 2023

大腸癌，又稱為結腸直腸癌(Colorectal Cancer, CRC)，為目前最常見的腫瘤之一。補充營養素對大腸癌預防與治療之重要性，在諸多大型臨床試驗均已確認，其中又以維生素 D 和鈣為關鍵因素。本文將對這些關鍵營養素的補充時機、劑量與分子機轉，進一步探討以充分了解其相關性。

補充鈣與維生素D可抑制大腸癌化標誌物

下表來2022年的期刊¹，綜整了多項相關研究。補充高單位維生素D (8000 IU/day) 可提升患者 5 年無復發生存率 (但未達顯著差異)。補充鈣 (800 mg/day) 可調節降低結腸蛋白的表達，減少細胞增殖，並促進細胞分化。同時補充兩種營養素，維生素D (800 IU/day) + 鈣 (2 g/day)，則可抑制CRC 相關生物標誌物，包括: TGFα、TGFβ1、APC、β-catenin 和 E-cadherin。

補充鈣與維生素D可抑制大腸早期癌化的訊息路徑

APC/β-catenin 訊息路徑受到干擾，是大腸癌化常見的早期事件，下圖來自2012年的期刊論文³，作者為評估鈣和維生素 D 對大腸絨毛處的 APC、β-catenin 和 E-cadherin 產生之影響，對大腸癌的病患，進行了一項隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗，搭配免疫組織化學染色，將非癌化部位的正常大腸粘膜通過標準化之影像分析量化，評估絨毛各部位的APC、β-catenin 和 E-cadherin 之含量差異。

經過六個月的追蹤，產生之變化簡述如下: 1、補充維生素 D 的組別，絨毛上部的 APC 增加了 21% (p=0.01)，β-catenin 減少 12%  (p=0.18)，E-cadherin 增加 72% (p=0.03)，APC/β- catenin 增加了 31% (p=0.02)。2、在補鈣的組別，絨毛上部的 APC 增加 10% (p=0.12)，β- catenin 減少 15% (p=0.08)，APC/β- catenin 增加了 41% (p=0.01)。3、同時補充鈣/維生素 D 的組別，β- catenin 減少11% (p=0.20)，E- cadherin 增加 51% (p=0.08)，APC/β- catenin 增加 16% (p=0.26)。 上述結果支持鈣和維生素 D 可改變大腸癌病患 APC、β- catenin 和 E- cadherin 的表達，作為大腸癌的化學預防劑。

細胞內鈣失衡對癌症調控基因之影響

下圖來自2023年的期刊論文³，描述致癌基因受鈣離子之調控，鈣失衡對於致癌基因產生交互作用，從而導致凋亡抗性，將使細胞產生不正常增殖、癌化。例如，致癌基因KRAS可抑制ROS來間接抑制TRPM8，降低細胞的鈣離子攝取；KRAS 亦可活化IP3R，這個蛋白的作用是將鈣離子從內質網運送到細胞質，減少內質網儲存的鈣，若IP3R與抗凋亡蛋白Bcl-2/XL結合，將導致細胞不容易凋亡。

下圖同樣來自2023年的期刊論文³，描述抑癌基因受到鈣離子之調控。一些抑癌基因原本的功能，就是負責調節內質網儲存的鈣含量。例如，p53與PTEN，前者直接與內質網的ATP 酶 (SERCA)作用，將鈣送進內質網；後者藉由抑制AKT或FBXL2，維持IP3R的穩定，使得內質網的鈣含量充足，同時促進IP3R介導的細胞凋亡。

總結:

鈣離子是用途廣泛的信號分子，可控制細胞增殖、死亡、遷移，若細胞內 (特別是內質網) 的鈣含量失衡，將活化致癌基因KRAS，或影響抑癌基因p53、Pten該有的保護作用，驅動正常細胞變成癌細胞。若鈣失衡發生在大腸，大腸絨毛的上皮細胞異常增生卻不凋亡，即發展為瘜肉與大腸癌。除了與鈣失衡相關的基因突變值得監控外，臨床試驗亦觀察到大腸癌發展初期，絨毛的APC/ β- catenin含量明顯改變，若補充足量的鈣 (2g/day)，則可明顯減少大腸癌標誌物如APC/ β- catenin，預防後續的癌化進程。因此，搭配癌症基因篩檢(KRAS、p53、APC)，並補充足量與優質的鈣質，例如螯合鈣，將有助於降低鈣失衡所誘發的基因突變與大腸癌之發生率。

參考文獻:

Stephanie Marie Cruz-Pierard, Teresa Nestares and Francisco J. Amaro-Gahete.  Vitamin D and Calcium as Key Potential Factors Related to Colorectal Cancer Prevention and Treatment: A Systematic Review. Nutrients 2022, 14, 4934.

Thomas U. Ahearn, Aasma Shaukat, W. Dana Flanders, Robin E. Rutherford, and Roberd M. Bostick. A randomized clinical trial of the effects of supplemental calcium and vitamin D3 on the APC/β-catenin pathway in the normal mucosa of colorectal adenoma patients. Cancer Prev Res (Phila). 2012 October ; 5(10): 1247–1256.

Shanliang Zheng, Xingwen Wang, Dong Zhao, Hao Liu, and Ying Hu. Calcium homeostasis and cancer: insights from endoplasmic reticulum-centered organelle communications. Trends in Cell Biology, April 2023, Vol. 33, No. 4.

大腸癌是大腸長出的惡性腫瘤，腫瘤發生的位置如果在盲腸與昇結腸，稱作近端大腸癌，病徵包含腹部脹氣、腹痛與貧血；腫瘤發生的位置如果在降結腸、乙狀結腸與直腸，稱作遠端大腸癌，病徵包含排便異常、出血、血便與腸阻塞。在台灣地區，大腸癌發生、死亡人數，每年呈快速增加的趨勢，居所有癌症發生率及死亡率的第2位及第3位。大腸癌的危險因子主要來自不健康的飲食與生活習慣，包含: 酗酒，肥胖，食用太多加工肉類、紅肉、油炸食物、致癌成分，蔬果攝取不足及缺乏運動等。因此，如何應用適當的營養補充品搭配健康的生活型態，來降低國人大腸癌的發生率，將為本文探討的重點。

缺少血清鈣增加大腸癌風險

下表來2004年的期刊¹，作者為了探討大腸癌與鈣代謝之間的關聯性，對 70 名新診斷的大腸癌患者進行營養素與腫瘤標記檢測。大腸癌患者的血清鈣水平顯著低於健康對照組(p=0.0001)；與大腸癌相關的腫瘤標記CEA，患者也呈現明顯差異(p=0.043)，表示將有較差的預後。基於上述結果，較低水平的血清鈣可能是大腸癌的致病和預後因素。

補充鈣降低無柄鋸齒狀瘜肉與大腸癌風險

大腸癌病患在罹癌前，大腸會先出現瘜肉，瘜肉可分為增生型瘜肉與無柄鋸齒狀瘜肉，其中又以無柄鋸齒狀瘜肉有較差的預後，容易發展為腫瘤。下列三張圖來自2017年的期刊²，探討與無柄鋸齒狀瘜肉相關的風險因子。作者評估了43 項與無柄鋸齒狀瘜肉相關之風險研究與 7 種不同的生活方式，確認顯著增加無柄鋸齒狀瘜肉的風險因子主要為: 吸煙(相對風險 2.47)、酒精攝入量 (相對風險 1.33)、高脂肪、紅肉。反之，可降低鋸齒狀瘜肉風險的保護因素則包含高量攝取: 鈣(相對風險最低 0.32)、葉酸或纖維。上述結果證實避免吸菸、飲酒、吃紅肉的良好生活方式，再搭配足量的鈣攝取，確實可以減少無柄鋸齒狀瘜肉與大腸癌。

補充鈣降低大腸癌復發風險

下表來自2016年的期刊論文³，探討補充鈣用於避免大腸癌復發的關聯性。作者進行四項隨機、安慰劑對照試驗，鈣的每日劑量範圍為 1200 至 2000 mg，持續攝取3~5年，並以大腸鏡作為大腸腺癌復發的最後確認方式。此研究顯示，鈣在預防腺瘤復發具有保護作用（相對風險 0.89，為高質量之證據）；鈣若用於治療晚期腺瘤，雖沒達到統計顯著性，但仍有一定趨勢（相對風險 0.92，證據質量中等）。上述結果顯示，長期補充鈣對於預防腺癌復發有適度的效果。

下表來自2017年的期刊論文³，目的同樣為探討補充鈣用於避免大腸癌復發的關聯性。作者納入五項隨機試驗（2234 名有腺瘤病史的患者），與對照組比對後進行風險評估，分析補充鈣對於大腸癌復發的保護作用，概述如下:

1. 補充鈣對於腺瘤復發具有顯著預防效果（相對風險 88）。
2. 補充鈣劑量1200 mg/day 對腺瘤復發的相對風險為84，若將補充鈣的劑量提升到1600 mg/day，對腺瘤復發的相對風險可更降低至 0.74。

總結:

本文所揭示的諸多大型臨床研究，已證實補充鈣對於大腸癌而言，具有預防罹癌以及避免復發的雙重效果。在預防大腸癌的階段，補充鈣可以降低產生無柄鋸齒狀瘜肉之風險，而對於大腸癌的腫瘤標記CEA也能有效控制；在術後的階段，持續補充1600 mg/day的鈣，則可以避免大腸癌復發。因此，搭配大腸癌的癌症篩檢與術後追蹤，正確的補充足量與優質的鈣質，例如能通過胃酸考驗、在小腸中穩定吸收的螯合鈣，或能有助於減少國人大腸癌的盛行率與死亡率。

參考文獻:

Peter Fuszek, Peter Lakatos, Adam Tabak, Janos Papp, Zsolt Nagy, Istvan Takacs, Henrik Csaba Horvath, Peter Laszlo Lakatos, Gabor Speer. Relationship between serum calcium and CA 19-9 levels in colorectal cancer. World J Gastroenterol. 2004;10(13):1890-1892.

Lesley Bailie, Maurice B. Loughrey, and Helen G. Coleman. Lifestyle Risk Factors for Serrated Colorectal Polyps: A Systematic Review and Meta-analysis. Gastroenterology 2017;152: 92–104.

Stefanos Bonovas, Gionata Fiorino, Theodore Lytras, Alberto Malesci, Silvio Danese.  Calcium supplementation for the prevention of colorectal adenomas: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. World J Gastroenterol 2016 May 14; 22(18): 4594-4603.

Sajesh K. Veettil, Siew Mooi Ching, Kean Ghee Lim, Surasak Saokaew, Pochamana Phisalprapa, Nathorn Chaiyakunapruk. Effects of calcium on the incidence of recurrent colorectal adenomas. Medicine (2017) 96:32(e7661).

在大量的臨床案例中，都可從貧血患者中觀察到認知障礙和神經系統症狀，諸多研究均表明貧血可能會增加患失智症的風險。缺鐵性貧血 (Iron Deficiency Anemia, IDA)，則是最常見的貧血類型，可能與多種潛在疾病有關，例如寄生蟲，疾病、失血、某些飲食習慣、營養不足和鐵吸收不良等。 至於缺鐵性貧血，是否會誘發更嚴重的失智症，以及是否可透過補充鐵來改善這一類型的失智症，將是本文探討的重點。

缺鐵性貧血症增加失智症風險

下表來2014年台灣地區的臨床研究¹，為進一步探討缺鐵性貧血 (IDA) 與失智症之間的關聯，作者從台灣縱向健康保險數據庫中，檢索了8300 名診斷為失智症的受試者，結果表明，病例和IDA 的患病率存在顯著差異（p < 0.001），與對照組相比之勝算比 (OR) 為 1.36（95% CI：1.07–1.74）。

下表同樣來自2014年台灣地區的臨床研究¹，在女性受試者中，缺鐵性貧血的組別與對照組相比，調整勝算比高達 2.00（95% CI：1.42–2.80）。 顯示女性受缺鐵性貧血的影響更大，因此罹患失智症患的比率更高。若從鐵質流失的發生原因來推測，女性與男性相較，除了日常的缺鐵外，還會多了月經週期，導致在某幾天會有更嚴重的缺鐵情形，也使得女性暴露在缺鐵性貧血的時間，實質上是比一般的男性更長與頻繁，連帶提升了貧血誘發失智症的風險。

缺鐵性貧血症增加帕金森氏症之風險

下圖來自2016年台灣地區的臨床研究²，探討缺鐵性貧血與帕金森氏症 (PD) 的關聯性。作者採用的研究數據來自國民健康保險研究數據庫，分析的貧血患者數多達 86,334人，所匹配的非貧血對照的人數為1:1，應用競爭風險分析於評估貧血患者的 PD 風險。結果顯示，貧血患者 PD 風險中的調整後風險比 (aHR) 為 1.36 （95% CI: 1.22–1.52，p<0.001），證實貧血提升了罹患 PD 的風險。缺鐵性貧血 (IDA) 患者傾向於表現出更高的 PD 風險（aHR：1.49；95% CI: 1.24–1.79，p<0.001），亦說明了缺鐵性貧血對於帕金森氏症的嚴重性。

補充鐵降低貧血誘發失智症之風險

台灣地區在2020年，另有一篇臨床研究³，探討補充鐵是否能降低貧血誘發失智症的風險。作者使用國民健康保險研究數據庫的數據，評估貧血與失智症的關聯性，分析的貧血患者數多達 26,343人，所匹配的非貧血對照的人數為1:4。結果顯示，貧血患者失智症的亞分佈風險比 (SHR) 為 1.14（95% CI：0.08~ 1.21，p<0.001），證實貧血提高失智症的風險。另外，此研究亦證實了補充鐵對於失智症的好處，與未補充鐵的患者相比，補充鐵的患者表現出較低的失智症風險，SHR為 0.84 (95% CI：0.75~0.94，p=0.002）。上述結果充分說明，目前貧血是失智症的獨立危險因素，而補鐵能夠降低缺鐵性貧血患者罹患失智症的風險。

總結:

在台灣的三項大型臨床研究，已證實缺鐵性貧血，可以提升失智症的風險，特別是帕金森氏症的風險。缺鐵性貧血對於女性影響甚鉅，顯著提升了失智症的風險達到了驚人的2.00 (勝算比)，萬幸的是，在臨床上也證實了補充鐵劑，可以降低缺鐵性貧血誘發失智症的風險。因此，搭配基因檢測，正確的在缺鐵性貧血的高風險族群，例如女性、老人、長期茹素者等，干預式補充適當的鐵劑，或能有助於降低國人失智症的盛行率。

參考文獻:

Shiu-Dong Chung, Jau-Jiuan Sheu, Li-Ting Kao, Herng-Ching Lin, Jiunn-Horng Kang. Dementia is associated with iron-deficiency anemia in females: A population-based study. Journal of the Neurological Sciences 346 (2014) 90–93.

Chien Tai Hong, Yao Hsien Huang, HungYi Liu, Hung-Yi Chiou, Lung Chan & Li-Nien Chien. Newly Diagnosed Anemia Increases Risk of Parkinson’s disease: A Population-Based Cohort Study. Scientific Reports. (2014) DOI: 10.1038/srep29651.

Chien-Tai Hong, Yi-Chen Hsieh, Hung-Yi Liu, Hung-Yi Chiou, Li-Nien Chien. Association Between Anemia and Dementia: A Nationwide, Population based Cohort Study in Taiwan. Curr Alzheimer Res. 2020;17(2):196-204.