飛克FAAC

鐵是許多細胞功能的重要組成部分，包括 DNA 複製和修復。作為一種必需元素，鐵對維持人體健康至關重要。 然而，過量的鐵可能導致DNA 的氧化損傷。許多研究觀察到鐵和癌症之間存在顯著關聯，而且這種關聯似乎不僅僅是巧合的。 癌症的主要特徵是過度增殖，這使它們比正常細胞更加依賴鐵，如何將癌細胞的此項差異用於癌症治療，已是被高度討論的新興策略。

鐵吸收與運送機制

在探討癌細胞的鐵代謝前，先了解人體對於鐵的運用。下圖來自2021年的期刊論文¹，描述了鐵在人體的吸收、運送。在腸道的位置，DcytB 將三價鐵還原為 二價鐵後，再由DMT-1 將二價鐵鐵吸收到腸細胞中；過多的鐵則轉為三價鐵，與Ferritin穩定結合。腸細胞到血管的部分，二價鐵可以通過 FPN 進入血管，隨後被 HEPH 重新氧化為三價鐵，與Tf穩定結合後，在血管中循環。在周邊組織，大部分的循環鐵，都是通過TfR1受體介導的內吞作用，輸送到其中。 Tf和三價鐵在細胞中解離，之後三價鐵被 STEAP 蛋白還原為二價鐵並進入胞質溶膠，用於細胞代謝使用。循環鐵主要來源是衰老紅血球細胞，這是一個由巨噬細胞介導的回收過程。

鐵平衡的調控機制

下圖來自2021年的期刊論文¹，描述了鐵在人體的平衡，主要調控機制包含Hepcidin、HIF 和 IRP/IRE 系統。在腸道到血管的位置，Hepcidin是FPN這個通道的抑制開關，血鐵過高時，Hepcidin抑制FPN；貧血時，抑制Hepcidin，導致FPN打開。在周邊組織，HIFs 對低氧和鐵水平做出反應並轉錄基因，以幫助細胞適應感知到的環境缺陷，做出的短期和長期的變化，包括血管生成、鐵供應和周邊細胞的新陳代謝。在細胞中，IRP 與IREs結合，在5′ UTR 與3′ UTR控制不同種類鐵代謝相關蛋白的轉錄。

瞄準癌細胞鐵代謝異常的治療策略

下圖同樣來自2021年的期刊論文¹，描述鐵代謝異常對於癌細胞的影響。癌細胞跟人類正常細胞一樣，其生存也是需要鐵的平衡與穩定。癌細胞內的鐵不足，會限制其細胞增值，例如使用TfR1 介導之鐵螯合劑或抑制TfR1、HIF，均可降低細胞中鐵的可用量；若為抑制 hepcidin-FPN 軸，則可增鐵輸出，從而剝奪癌細胞中的鐵。從另一個大方向看，讓鐵的影響過量，也是另一種影響癌細胞存活的策略，像是抑制細胞抗氧化防禦系統GPX4，癌細胞容易從鐵代謝中積累 ROS，最終導致脂質過氧化和鐵凋亡。

誘發癌細胞鐵凋亡的癌症治療靶點

下圖來自2021年的頂尖期刊Nature ²，揭露可用於癌症治療的鐵凋亡靶點，除了過去習知的 GPX4 (穀胱甘肽過氧化物酶)、FSP1 (鐵死亡抑制蛋白1)，還新增了一項DHODH。作者設計實驗證明，加入DHODH 抑製劑brequinar，讓DHODH 的失活會導致GPX4低表達癌細胞中的線粒體脂質過氧化和鐵死亡；若在GPX4高表達的癌細胞中，與FDA 批准的鐵死亡誘導劑 Sulfasalazine 合併使用，可產生協同作用。這些結果確定了線粒體中 DHODH 介導的鐵死亡防禦機制，有潛力成為癌症治療中靶向鐵死亡的治療策略。

鐵代謝異常癌症的臨床表徵與治療策略

下圖來自2019年的期刊論文³，分析了NSCLC (小細胞肺癌)、GPX4表達量與病人存活率之間的關聯性。基於 ONCOMINE 數據庫、臨床標本和細胞操作的結果顯示， GPX4 在 NSCLC 組織中上調，並且預測 GPX4 高表達使得預後較差。正因為鐵死亡是小細胞肺癌中受到抑制的抗腫瘤因子，使得靶向鐵死亡，有機會成為此一類型肺癌的治療策略。

下圖來自2019年的期刊論文⁴，描述用過量的鐵來治療血癌的新策略。血癌細胞特色為低表達FPN，也是屬於鐵代謝異常的癌症，因此作者利用FAD核准用於治療貧血的奈米氧化鐵藥物Ferumoxyltol，採針劑注射，誘發血癌細胞鐵凋亡。在這個概念中明確的指出，不一定要用標靶藥物誘發癌細胞鐵凋亡，用過量的鐵，也能誘發鐵凋亡來治療鐵代謝異常的癌症。

總結:

鐵的吸收、運送，在人體中均被嚴密的調控，一旦鐵含量過高，就會啟動調節機制，避免過多的鐵造成氧化損傷；但某些癌細胞的特性，卻是鐵代謝異常，允許大量的鐵進出，又不至於過載。癌症治療如使用化療，腸道黏膜的通透性會增加，在此狀態下，不使用針劑注射，也能讓螯合鐵進入血管內的量上調，產生能讓鐵代謝異常癌細胞鐵過載、鐵凋亡的契機。如何定義出治療劑量與安全劑量，將穩定、好吸收的螯合鐵，應用於治療鐵代謝異常癌症，值得科學家進一步臨床實證。

參考文獻:

1. Michael Morales, Xiang Xue. Targeting iron metabolism in cancer therapy. Theranostics 2021, Vol. 11, Issue 17.

2. Chao Mao, Xiaoguang Liu, Yilei Zhang, Guang Lei, Yuelong Yan, Hyemin Lee, Pranavi Koppula, Shiqi Wu, Li Zhuang, Bingliang Fang, Masha V. Poyurovsky, Kellen Olszewski & Boyi Gan. DHODH-mediated ferroptosis defence is a targetable vulnerability in cancer. Nature | Vol 593 | 27 May 2021.

3. Yuanyang Lai, Zhipei Zhang, Jianzhong Li, Weimiao Li, Zhao Huang, Chenxi Zhang, Xiaofei Li, Jinbo Zhao. STYK1/NOK correlates with ferroptosis in non-small cell lung carcinoma. Biochemical and Biophysical Research Communications. Biochem Biophys Res Commun. 2019 Nov 19;519(4):659-666.

4. Vicenta Trujillo-Alonso, Edwin C. Pratt, Hongliang Zong, Andres Lara-Martinez, Charalambos Kaittanis, Mohamed O. Rabie, Valerie Longo, Michael W. Becker, Gail J. Roboz, Jan Grimm and Monica L. Guzman. FDA-approved ferumoxytol displays antileukaemia efficacy against cells with low ferroportin levels. Nat Nanotechnol. 2019 Jun;14(6):616-622.

腸道微生物協助微量營養素於特定部位吸收

據估計，全球約有 20 億人缺乏微量營養素，包含維生素和礦物質，而缺乏微量營養素，最嚴重會產生立即危及生命的後果。缺乏營養素的原因，包括營養不良、飲食多樣性缺乏、疾病之病理現象、治療疾病造成之副作用等。對於微量營養素而言，腸道微生物群扮演著生物合成與生物利用度的重要角色，調控著人體微量營養素狀況。因此，科學家持續探討在人體中，如何維持宿主礦物質、維生素、腸道微生物之平衡，對人類健康的維持效用與治療作用。

下圖來自2021年的期刊論文¹，探討腸道微生物群與宿主之間的微量營養素相互交換。在胃腸道的不同位置，因為理化性質的差異或特異性受體的存在，致使不同的維生素和礦物質能夠沿腸道吸收，而不同微生物在每個不同部分的定殖，亦會影響微量營養素的生物利用度。例如，維生素 C 和維生素 B7的吸收是透過 Na + 依賴性載體和三種葉酸特異性載體，維生素A和D的吸收則透過小腸的被動擴散；對於礦物質而言，鐵、鋅、鈣、鎂的主要吸收部位是在小腸中的十二指腸與迴腸，同樣存在主動或被動的載體與吸收機制。微量營養素對於腸道微生物的影響是雙向的，腸道微生物提供宿主微量營養素，而宿主攝入的營養和微量營養素，同樣也會大程度影響腸道微生物群的組成和功能。

促進微量礦物質吸收的腸道微生物

現在人的礦物缺乏，多是由於攝入食物的質量和數量的紊亂引起的。精緻的高熱量食物，導致礦物質供應不完整，而為了劇烈減肥搭配的飲食，也會讓人更缺乏礦物質。在體外，微生物能應用穀物的發酵，增加人類食物中微量元素的生物利用度；在體內，腸道菌群也同樣能發揮作用，影響礦物質的生物利用度。因為眾多研究均揭示了微生物對礦物質生物可及性的有益影響，使得科學家更加關注腸道微生物群與運動營養中幾種礦物質之間的相互作用。

下圖與下表來自2021年的期刊論文²，討論了與礦物質生物可及性和生物利用度相關的細菌菌株。作者專注於市場上常見的營養品補充劑，即鈣、鎂、鐵、鋅和硒這五種必需礦物質進行探討，發現Lactobacilllus spp. 乳酸菌(俗稱A菌)、Bifidobacterium spp. 雙岐桿菌(俗稱B菌)，能促進這五種礦物質的吸收。

腸道益生菌促進鐵吸收的作用機轉

下圖同樣來自2021年的期刊論文²，探討微生物對於鐵的生物可及性和生物利用度的關聯性。鐵在腸細胞中通過跨細胞途徑轉運的簡化模型顯示，飲食的鐵以鐵蛋白、血紅素或 Fe²⁺ 的形式在腸細胞的E-AS (頂端側)吸收。其中， Fe²⁺ 的吸收這條路徑，竟受到腸道益生菌產生的SCFA (短鏈脂肪酸)的正面調控。DCYTB (十二指腸細胞色素b鐵還原酶)，先將鐵從 Fe3⁺ 還原為 Fe²⁺，才可被腸細胞透過DMT1（二價金屬轉運體 1)，將 Fe²⁺ 搭配H⁺ 一起送入腸細胞中，而E-AS的H⁺循環必須由NHE（Na⁺/H⁺ 交換劑）與微生物群產生的 SCFA共同支持。

鈣促進腸道中的A菌B菌生長

許多體外研究表明，鐵顯著影響腸道微生物群，然而，B菌(雙歧桿菌)能夠在大腸中結合鐵，從而限制形成在鐵存在下合成的自由基，從而降低結直腸癌的風險。因此，科學家推測有機會針對人類腸道微生物和礦物質之間相互作用，開發出新的保健預防模式或治療方式。

下表來自2017年的期刊論文³，探討鈣對於腸道微生物群的有利影響，由於鈣可以沉澱膽汁酸和脂肪酸，因此可促進腸道益生菌乳酸菌(俗稱A菌)與雙岐桿菌(俗稱B菌)的增生。

總結:

鈣在人類的腸道中，可以促進特定益生菌(A菌B菌)的生長。A菌B菌除了能增加五種必須礦物質，包含了鈣、鎂、鐵、鋅和硒之吸收，其中B菌還可在腸道中結合多餘的鐵，維持體內鐵總量的穩定。螯合鈣，為現行人體用於補充鈣最快速穩定的方式之一，如何將螯合鈣，應用於調節腸道益生菌與微量營養素之平衡，科學家在未來必然有機會提供更多的臨床實證。

參考文獻:

1.Noushin Hadadi, Vincent Berweiler, Haiping Wang and Mirko Trajkovski. Intestinal microbiota as a route for micronutrient
bioavailability. Current Opinion in Endocrine and Metabolic Research. 2021, 20:100285.

2.Viktor Bielik and Martin Kolisek. Bioaccessibility and Bioavailability of Minerals in Relation to a Healthy Gut Microbiome.       Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 6803.

3.Association between the gut microbiota and mineral metabolism: Gut microbiota and mineral metabolism. Journal of the         Science of Food and Agriculture 98(7). October 2017.