FAAC和癌症

目前以化學療法治療惡性腫瘤時，半數以上的療程會用到主要成份為鉑金的藥物。其中最有名的就是「順鉑」；此類藥物被水分子活化後會產生毒性，在抑制癌細胞的同時也毒害全身的健康細胞，方法雖然有效，卻也會使患者產生嚴重的副作用或身體惡質化現象。

圖1.順鉑的化療原理：破壞雙股ＤＮＡ的複製，阻止細胞分裂

「乳癌」、「肺腺癌」和「卵巢癌」等治療中，鉑金類經常做為第一線的化療用藥。鉑金類化學藥品常見副作用為感覺神經異常，血球低下，若使用較高劑量則容易引起噁心嘔吐。
「鉑金類藥物」作用特色是選擇性進入快速分裂細胞，黏附在細胞ＤＮＡ上面；一般正常細胞不分裂時，黏附在上面的鉑金類藥物，對於細胞正常基因表現不會有多大影響，但若是細胞楚瑜不斷快速分裂、生長旺盛，「鉑」就會將染色體黏住，讓染色體產生錯誤基因複製，造成細胞分裂後卻急遽死亡；而細胞快速分裂的特性，正好就是不受控制的癌細胞特性，「鉑」可以讓癌細胞分裂後卻快速滅亡，有效抑制和消滅不斷分裂繁衍的癌細胞。也因其獨特的抗癌機制，讓鉑類抗癌藥物可以廣泛對抗不同癌症，成為臨床上使用廣泛的一類化療藥物。
但順鉑這種「專殺活躍生長細胞」的特性同時也是一種雙面刃；人體內除了癌細胞會不受控的快速分裂，也有平常就很活躍分裂的細胞，主要包含每天生長、代謝的：

1. 骨髓造血系統－紅血球
2. 製造免疫細胞的淋巴系統－白血球
3. 處理代謝外來毒物、藥物的「肝臟」、「腎臟細胞」
4. 男性的精蟲、女性每次月事後的子宮內膜修復
5. 生長毛髮的毛囊細胞

以上這些生長較快速的細胞，同樣會被鉑金類藥物誤認為攻擊目標，嚴重影響人體自我修復功能，也就是一般造成「化療副作用」的主因。
因此近年醫療上的應用策略，是將鉑金類用藥劑量降低，再搭配其他不同機制的抗癌藥物（例如紫杉醇）、抗癌方式(例如免疫療法)，以複合式策略來消滅癌細胞，可以達到降低鉑金類藥物造成的毒性，也降低使用單一藥種的抗藥性發生。
抗癌藥物除了藥效與精準度之外，更要考慮到受治療者「生理狀況」，受治療者的體力、免疫力、造血能力和自我修復能力，都是要考慮的因素；化療藥產生的副作用：包含骨髓造血抑制、受影響的免疫系統恢復狀況，也成為會影響到癌症治療能否成功重要因素。
鉑金類通常是化療第一線藥物、甚至到許多二、三線標靶藥也都會與鉑金類藥物合併使用治療。

圖2.鉑金類藥物進展與分類

註１：神經毒性：順鉑累積劑量達300 mg/m2 時，神經毒性發生率明顯增加。 順鉑造成的周圍神經損傷常會有以下症狀:
(1.)不可逆的聽力受損：耳毒性的最初臨床表徵為兩側高頻性感覺神經性 聽力損失，由於初期不會影響日常交談，因此常被忽略。聽力損失的嚴重程度主要與藥物累積劑量有關，當累積劑量超過 400 mg/m2 會開始出現，且累積劑量越高聽力損失的音頻範圍越廣，屬不可逆的副作用。
(2.)四肢運動失調、肌痛、上下肢感覺異常等，以足趾和腳麻木多見；可發生腱反射減退，但運動神經受損少見。
(3.)停用順鉑後，部分患者神經毒性可緩慢恢復，但約30% 患者神經毒性是不可逆的。：

註２：所謂＂交叉抗藥性＂，是指用完A藥之後，對於另一種相似藥理機制的藥物也會同時產生抗藥性，因此不能做為下一線治療藥物替換使用。但上述第一、二、三代的鉑金類藥物彼此間都不會產生抗藥性，所以可以替代做為下一線藥物使用，而不會產生因抗藥性而無法使用的狀況。

鉑金類是最常用化療藥物，佔臨床使用的所有抗癌藥物的幾乎 50%。鉑金類藥物（如順鉑）的治療效果扮演著關鍵的作用。在癌細胞中，順鉑將NADPH 轉化為NAPD+的氧化反應「NOX」(NAPDH Oxidase)，放出一個電子，作為連鎖反應的起始物質，在粒線體中形成 H2O2 及其下游的超氧自由基(ROS)來破壞雙股DNA的複製合成。

圖2.鉑金類藥物(左)與亞鐵離子(右)皆可引發芬頓反應(Fenton Reaction)，產生毒殺癌細胞的超氧自由基(．OH)

本研究揭示了一種藥物傳遞系統策略，利用從氧化鐵奈米載體來讓癌細胞對於提高對於鉑金類藥物的敏感度，以增強抗癌功效。通過含氧化鐵的微脂體將鉑金類藥物包覆其中，讓細胞透過自然吞噬的方式將藥物送到細胞中，才將藥物釋出，這樣的藥物釋放方式大幅度地避免了誤殺到其他正常細胞的機率，也降低了原本鉑金類藥物所伴隨的巨大副作用，不僅提高了治療的效率，且更增加預後復原的成功率和存活率。

圖3.以奈米鐵包覆鉑金類藥物的藥物傳遞系統，以吞噬方式進入細胞後才釋出藥物，減低藥物毒性

圖4.[奈米鐵載體+順鉑化療藥+MRI磁場精準定位引導] 對於腫瘤的治療效果

由上述試驗可知：
1.空白 Fe-NP3奈米鐵載體 的體內評估顯示未發現顯著毒性，在第14天，將小鼠僅單純使用（３）順鉑治療的組別相較於[（６）奈米鐵載體+順鉑化療藥+MRI磁場精準定位引導]的組別，使用組別(6)腫瘤抑制效果相差約23倍。
2.ROS抑制劑在一定程度上抵消了（６）完整藥物的生長抑製作用，最終腫瘤生長約15倍。這些結果證明了 ROS 參與了這個過程。
3.而空白的（１）藥物載體和（２）生理食鹽水組顯示腫瘤快速增長，達到相對腫瘤體積約 50 倍。
4.在附加磁場的情況下，腫瘤生長在第 14 天被大大抑製到只有相對腫瘤體積的 5 倍左右。整體第（６）組的優勢主要是增加 超氧自由基ROS 的產生，這對於降低腫瘤細胞的抗藥性非常重要。

在本研究的結果中發現，通過使用［氧化鐵奈米載體＋順鉑＋MRI精準磁場導引］形式遞送 ROS 誘導抗癌藥物順鉑，該載體可以通過磁場優先增加腫瘤部位的鉑金 和鐵分子的累積，通過 MRI 引導遞送進行介導定位和監測。因此，奈米載體可以在 NP 在腫瘤中積累後增強癌細胞中對於順鉑化療藥的累積並激活 NOX，從而引發連鎖反應形成 H2O2。鐵奈米顆粒在癌細胞中降解並代謝，釋放出過量的不穩定鐵離子，催化 H2O2 分解 在癌細胞內為劇毒的 ROS；這會導致細胞膜的快速氧化和退化。豐富的 ROS 與順鉑協同作用，並在體內顯示出增強的抗腫瘤功效。對於降低癌細胞的抗藥性與降低副作用的優異特性，使這種新的遞送方法成為具有臨床重要、且有發展前景前途的抗癌策略。

期刊原文：
Enhanced Cisplatin Chemotherapy by Iron Oxide Nanocarrier-Mediated Generation of Highly Toxic Reactive Oxygen Species. (Nano Letters. 2017, 17, 928−937)
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.nanolett.6b04269