螯合鈣

肌少症是一種與年齡相關的疾病，其特徵是全身肌肉質量逐漸喪失，肌肉力量和身體功能下降。肌少症為高齡者帶來不利的影響，例如喪失獨立性、跌倒和骨折、生活品質差，提升意外死亡的風險。對於人口老化較嚴重的國家，肌少症的盛行率大約在 15%，已成為重要的公共衛生問題。迄今為止，尚無藥物治療肌少症的發展，因此，維持運動與營養被認為是預防肌少症較有效的策略。對於老年人而言，運動能力必定隨年齡而下降，因此優化飲食與營養甚為重要。鈣是人體用於調節肌肉收縮的離子，是否能改善肌少症，將是本文的探討重點。

補充礦物質減少肌少症風險

下表來自2017年的期刊¹，目的是評估礦物質對老年人的肌肉質量、力量之影響，納入研究的礦物質包含: 鈣、鐵、鎂、磷、鉀、硒、鈉和鋅。從文獻的比對得知，鈣和硒與肌肉質量顯著相關，鐵、鎂、硒、鋅與體能表現顯著相關，補充鈣、鎂、硒、磷則可以降低肌少症的盛行率。從上述結論，推測鈣、硒、鎂這三種礦物質可能是預防或治療肌少症的重要營養素。

下圖來自2013年的期刊²，目的為探討每日鈣攝取量與肌少症之間的關係。研究納入總計 1339名的老年人，包含592 名男性和 707 名女性。結果顯示，每日鈣攝取量與肌少症呈現負相關，具有顯著差異(p<0.01)。每日鈣攝取超過445 mg的老年人，比起攝取量低於241.5 mg者，肌少症盛行率可降低超過50%。

老年慢性疾病合併肌少症之影響因子

老年人若同時有慢性疾病，發生肌少症的機率將提升，肌少症不僅導致疾病臨床結果惡化，也會增加醫療費用與時程。下圖來自2022年的期刊³，目的為探討老年慢性病住院病患肌少症的影響因素。研究納入121例老年慢性病患者，將受試者分為肌少症組（n=57）和非肌少症組（n=64），分析骨礦物質密度（BMD）、營養生物標記。結果顯示，肌少症組BMD較低，骨質疏鬆發生率較高，亦因骨質疏鬆的關係，骨中的鈣流失到血液，導致血清鈣較高；血清鐵、鋅濃度顯著降低（皆P<0.05）；類胰島素生長因子IGF-1濃度顯著降低（P<0.01 ）；透過測量白蛋白和前白蛋白，得知這些慢性疾病合併肌少症的老人，營養狀況不佳。由上述結果，可確認肌少症與與骨質疏鬆有密切關係，由慢性疾病導致微量營養素缺乏的患者，亦有較高之肌少症風險。

補充鈣、維生素D、蛋白質改善肌少症

蛋白質被認為是老年人的關鍵營養素，膳食蛋白質提供合成肌肉蛋白質所需的胺基酸等。維生素D亦為改善肌少症的重要營養素，因為骨骼肌中具有維生素D的受體(VDR)，這些受體的多樣性與肌肉力量的差異相關。下表來自2022年的期刊⁴，目的為探討蛋白質、維生素D、鈣與肌少症之關聯性，共分析了 6,221 名參與者（1,156 名肌少症組 vs. 5,065 名非肌少症組）。結果顯示，肌少症組的 營養素攝取顯著較低，維生素D（p<0.05； I² = 98.790%）、蛋白質（p < 0.05；I² = 97.276%）和鈣含量（p < 0.01；I² = 99.067%）。肌少症與維生素 D、蛋白質和鈣的攝取量有關。在這些營養素中，鈣的影響最大，因此，補充鈣質對於肌少症的預防應有針對性。

高齡會導致肌肉骨骼健康的改變，包含肌少症與骨骼強度下降，這些衰退可透過膳食補充劑來改變，例如鈣、維生素D、支鏈胺基酸的營養組合。下表來自2019年的期刊⁵，目的為評估鈣、維生素D與亮氨酸組成的特定營養補充品，對於肌肉與骨骼健康的影響。研究納入380名年長參與者，為期 13 週，分析維生素D [25(OH)D]、副甲狀腺素 (PTH)、骨形成生化標記（骨鈣素，OC；1型前膠原氨基末端前肽，P1NP）和骨質流失標記（羧基末端膠原交聯，CTX）、IGF-1 和全身性 BMD。營養補充組中維生素D濃度上升、PTH 下降、IGF-1增加、CTX下降，均呈現顯著差異(p<0.01)；骨形成生化標記OC或P1NP無顯著差異；BMD呈小幅顯著增加(p = 0.033）。上述結果證實，鈣、維生素D、亮胺酸的營養補充品組合，能對肌肉與骨質健康產生改善。

補充硒改善老化動物肌肉細胞的鈣釋放

肌肉的收縮是一系列協調良好的過程: 收縮過程中，動作電位會使T小管上的DHP receptor 去極化產生結構改變，Ryanodine receptor 變形打開後，讓鈣離子從肌漿質網側囊釋放至細胞質；在放鬆過程中，鈣離子由SR鈣泵 (SERCA) 移回儲存區。下表來自2020年的期刊⁶，將老化鼠與年輕鼠的肌肉細胞進行比較，探討補充硒對於鈣離子釋放以及肌少症的影響。結果顯示，老化鼠肌肉細胞的鈣離子濃度與釋放通量，均比年輕鼠來得低，但加以運動訓練或補充硒之後，肌肉細胞的鈣離子與釋放通量，都可顯著提升，不但比老化鼠的對照組高，甚至比年輕鼠還高。上述結果暗示了補充硒，有潛力提升肌肉細胞對於鈣離子的運用，並改善老化過程中衰退的肌肉力量與耐力。

總結:

從營養學相關的文獻比對，推測鈣、鎂、硒這三種礦物質，可能具有預防肌少症的潛力，每日鈣攝取超過445 mg的老年人，能降低50%罹患肌少症的機率。老年人若有慢性疾病，容易誘發肌少症以及骨質疏鬆症，這些疾病之間存在關聯性，若對老年人的營養攝取進行強化，可同時改善骨質疏鬆症與肌少症。預防或改善老年人肌少症的關鍵營養素，主要是鈣、維生素D與支鏈胺基酸。此外，在老化動物模式的研究則發現，肌肉細胞老化造成鈣離子運用能力變差，而補充硒可以減少這類的衰退。同時補充鈣與硒能否改善老年人的肌少症，未來仍需要進一步的臨床研究來確認。

參考文獻:

Carliene van Dronkelaar, Aafke van Velzen, Maya Abdelrazek, Anouk van der Steen, Peter J.M. Weijs, Michael Tieland. Minerals and Sarcopenia; The Role of Calcium, Iron, Magnesium, Phosphorus, Potassium, Selenium, Sodium, and Zinc on Muscle Mass, Muscle Strength, and Physical Performance in Older Adults: A Systematic Review. http://dx.doi.org/10.1016/j.jamda.2017.05.026

Mi Hae Seo, Mee Kyoung Kim, Se Eun Park, Eun Jung Rhee, Cheol Young Park, Won-Young Lee, Ki Hyun Baek, Ki-Ho Song, Moo Il Kang and Ki Won Oh. The association between daily calcium intake and sarcopenia in older, non-obese Korean adults: the fourth Korea national health and nutrition examination survey (KNHANES IV) 2009. Endocrine Journal 2013, 60 (5), 679-686.

Bingqing, Zhengli Guo, Binxian Jiang, Kaiyu Zhang, Wenyu Zhu, Xiaoyi Lian, Yihui Xu, Zhijuan Zhao, Lei Liu. Factors affecting sarcopenia in older patients with chronic diseases. Ann Palliat Med 2022;11(3):972-983.

Yang Du. Is Calcium the Main Nutrient in the Diet Plan for Sarcopenia among the Elderly?：A Systematic Review and Meta-Analysis Research Square. February 18th, 2022. https://doi.org/10.21203/rs.3.rs-1359964/v1

Tom R. Hill, Sjors Verlaan, Egbert Biesheuve, Richard Eastell, Jürgen M. Bauer, Ivan Bautmans, Kirsten Brandt, Lorenzo M. Donini, Marcello Maggio, Tony Mets, Chris J. Seal, Sander LJ Wijers, Cornel Sieber, Tommy Cederholm,  Terry J. Aspray. A Vitamin D, Calcium and Leucine‑Enriched Whey Protein Nutritional Supplement Improves Measures of Bone Health in Sarcopenic Non‑Malnourished Older Adults: The PROVIDE Study. Calcifed Tissue International (2019) 105:383–391

János Fodor, DánaAl-Gaadi, TamásCzirják, TamásOláh, Beatrix Dienes, LászlóCsernoch & Péter Szentesi. Improved Calcium Homeostasis and Force by Selenium Treatment and Training in Aged Mouse Skeletal Muscle. Scientific Reports | (2020) 10:1707.

大腸癌，又稱為結腸直腸癌(Colorectal Cancer, CRC)，為目前最常見的腫瘤之一。補充營養素對大腸癌預防與治療之重要性，在諸多大型臨床試驗均已確認，其中又以維生素 D 和鈣為關鍵因素。本文將對這些關鍵營養素的補充時機、劑量與分子機轉，進一步探討以充分了解其相關性。

補充鈣與維生素D可抑制大腸癌化標誌物

下表來2022年的期刊¹，綜整了多項相關研究。補充高單位維生素D (8000 IU/day) 可提升患者 5 年無復發生存率 (但未達顯著差異)。補充鈣 (800 mg/day) 可調節降低結腸蛋白的表達，減少細胞增殖，並促進細胞分化。同時補充兩種營養素，維生素D (800 IU/day) + 鈣 (2 g/day)，則可抑制CRC 相關生物標誌物，包括: TGFα、TGFβ1、APC、β-catenin 和 E-cadherin。

補充鈣與維生素D可抑制大腸早期癌化的訊息路徑

APC/β-catenin 訊息路徑受到干擾，是大腸癌化常見的早期事件，下圖來自2012年的期刊論文³，作者為評估鈣和維生素 D 對大腸絨毛處的 APC、β-catenin 和 E-cadherin 產生之影響，對大腸癌的病患，進行了一項隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗，搭配免疫組織化學染色，將非癌化部位的正常大腸粘膜通過標準化之影像分析量化，評估絨毛各部位的APC、β-catenin 和 E-cadherin 之含量差異。

經過六個月的追蹤，產生之變化簡述如下: 1、補充維生素 D 的組別，絨毛上部的 APC 增加了 21% (p=0.01)，β-catenin 減少 12%  (p=0.18)，E-cadherin 增加 72% (p=0.03)，APC/β- catenin 增加了 31% (p=0.02)。2、在補鈣的組別，絨毛上部的 APC 增加 10% (p=0.12)，β- catenin 減少 15% (p=0.08)，APC/β- catenin 增加了 41% (p=0.01)。3、同時補充鈣/維生素 D 的組別，β- catenin 減少11% (p=0.20)，E- cadherin 增加 51% (p=0.08)，APC/β- catenin 增加 16% (p=0.26)。 上述結果支持鈣和維生素 D 可改變大腸癌病患 APC、β- catenin 和 E- cadherin 的表達，作為大腸癌的化學預防劑。

細胞內鈣失衡對癌症調控基因之影響

下圖來自2023年的期刊論文³，描述致癌基因受鈣離子之調控，鈣失衡對於致癌基因產生交互作用，從而導致凋亡抗性，將使細胞產生不正常增殖、癌化。例如，致癌基因KRAS可抑制ROS來間接抑制TRPM8，降低細胞的鈣離子攝取；KRAS 亦可活化IP3R，這個蛋白的作用是將鈣離子從內質網運送到細胞質，減少內質網儲存的鈣，若IP3R與抗凋亡蛋白Bcl-2/XL結合，將導致細胞不容易凋亡。

下圖同樣來自2023年的期刊論文³，描述抑癌基因受到鈣離子之調控。一些抑癌基因原本的功能，就是負責調節內質網儲存的鈣含量。例如，p53與PTEN，前者直接與內質網的ATP 酶 (SERCA)作用，將鈣送進內質網；後者藉由抑制AKT或FBXL2，維持IP3R的穩定，使得內質網的鈣含量充足，同時促進IP3R介導的細胞凋亡。

總結:

鈣離子是用途廣泛的信號分子，可控制細胞增殖、死亡、遷移，若細胞內 (特別是內質網) 的鈣含量失衡，將活化致癌基因KRAS，或影響抑癌基因p53、Pten該有的保護作用，驅動正常細胞變成癌細胞。若鈣失衡發生在大腸，大腸絨毛的上皮細胞異常增生卻不凋亡，即發展為瘜肉與大腸癌。除了與鈣失衡相關的基因突變值得監控外，臨床試驗亦觀察到大腸癌發展初期，絨毛的APC/ β- catenin含量明顯改變，若補充足量的鈣 (2g/day)，則可明顯減少大腸癌標誌物如APC/ β- catenin，預防後續的癌化進程。因此，搭配癌症基因篩檢(KRAS、p53、APC)，並補充足量與優質的鈣質，例如螯合鈣，將有助於降低鈣失衡所誘發的基因突變與大腸癌之發生率。

參考文獻:

Stephanie Marie Cruz-Pierard, Teresa Nestares and Francisco J. Amaro-Gahete.  Vitamin D and Calcium as Key Potential Factors Related to Colorectal Cancer Prevention and Treatment: A Systematic Review. Nutrients 2022, 14, 4934.

Thomas U. Ahearn, Aasma Shaukat, W. Dana Flanders, Robin E. Rutherford, and Roberd M. Bostick. A randomized clinical trial of the effects of supplemental calcium and vitamin D3 on the APC/β-catenin pathway in the normal mucosa of colorectal adenoma patients. Cancer Prev Res (Phila). 2012 October ; 5(10): 1247–1256.

Shanliang Zheng, Xingwen Wang, Dong Zhao, Hao Liu, and Ying Hu. Calcium homeostasis and cancer: insights from endoplasmic reticulum-centered organelle communications. Trends in Cell Biology, April 2023, Vol. 33, No. 4.

大腸癌是大腸長出的惡性腫瘤，腫瘤發生的位置如果在盲腸與昇結腸，稱作近端大腸癌，病徵包含腹部脹氣、腹痛與貧血；腫瘤發生的位置如果在降結腸、乙狀結腸與直腸，稱作遠端大腸癌，病徵包含排便異常、出血、血便與腸阻塞。在台灣地區，大腸癌發生、死亡人數，每年呈快速增加的趨勢，居所有癌症發生率及死亡率的第2位及第3位。大腸癌的危險因子主要來自不健康的飲食與生活習慣，包含: 酗酒，肥胖，食用太多加工肉類、紅肉、油炸食物、致癌成分，蔬果攝取不足及缺乏運動等。因此，如何應用適當的營養補充品搭配健康的生活型態，來降低國人大腸癌的發生率，將為本文探討的重點。

缺少血清鈣增加大腸癌風險

下表來2004年的期刊¹，作者為了探討大腸癌與鈣代謝之間的關聯性，對 70 名新診斷的大腸癌患者進行營養素與腫瘤標記檢測。大腸癌患者的血清鈣水平顯著低於健康對照組(p=0.0001)；與大腸癌相關的腫瘤標記CEA，患者也呈現明顯差異(p=0.043)，表示將有較差的預後。基於上述結果，較低水平的血清鈣可能是大腸癌的致病和預後因素。

補充鈣降低無柄鋸齒狀瘜肉與大腸癌風險

大腸癌病患在罹癌前，大腸會先出現瘜肉，瘜肉可分為增生型瘜肉與無柄鋸齒狀瘜肉，其中又以無柄鋸齒狀瘜肉有較差的預後，容易發展為腫瘤。下列三張圖來自2017年的期刊²，探討與無柄鋸齒狀瘜肉相關的風險因子。作者評估了43 項與無柄鋸齒狀瘜肉相關之風險研究與 7 種不同的生活方式，確認顯著增加無柄鋸齒狀瘜肉的風險因子主要為: 吸煙(相對風險 2.47)、酒精攝入量 (相對風險 1.33)、高脂肪、紅肉。反之，可降低鋸齒狀瘜肉風險的保護因素則包含高量攝取: 鈣(相對風險最低 0.32)、葉酸或纖維。上述結果證實避免吸菸、飲酒、吃紅肉的良好生活方式，再搭配足量的鈣攝取，確實可以減少無柄鋸齒狀瘜肉與大腸癌。

補充鈣降低大腸癌復發風險

下表來自2016年的期刊論文³，探討補充鈣用於避免大腸癌復發的關聯性。作者進行四項隨機、安慰劑對照試驗，鈣的每日劑量範圍為 1200 至 2000 mg，持續攝取3~5年，並以大腸鏡作為大腸腺癌復發的最後確認方式。此研究顯示，鈣在預防腺瘤復發具有保護作用（相對風險 0.89，為高質量之證據）；鈣若用於治療晚期腺瘤，雖沒達到統計顯著性，但仍有一定趨勢（相對風險 0.92，證據質量中等）。上述結果顯示，長期補充鈣對於預防腺癌復發有適度的效果。

下表來自2017年的期刊論文³，目的同樣為探討補充鈣用於避免大腸癌復發的關聯性。作者納入五項隨機試驗（2234 名有腺瘤病史的患者），與對照組比對後進行風險評估，分析補充鈣對於大腸癌復發的保護作用，概述如下:

1. 補充鈣對於腺瘤復發具有顯著預防效果（相對風險 88）。
2. 補充鈣劑量1200 mg/day 對腺瘤復發的相對風險為84，若將補充鈣的劑量提升到1600 mg/day，對腺瘤復發的相對風險可更降低至 0.74。

總結:

本文所揭示的諸多大型臨床研究，已證實補充鈣對於大腸癌而言，具有預防罹癌以及避免復發的雙重效果。在預防大腸癌的階段，補充鈣可以降低產生無柄鋸齒狀瘜肉之風險，而對於大腸癌的腫瘤標記CEA也能有效控制；在術後的階段，持續補充1600 mg/day的鈣，則可以避免大腸癌復發。因此，搭配大腸癌的癌症篩檢與術後追蹤，正確的補充足量與優質的鈣質，例如能通過胃酸考驗、在小腸中穩定吸收的螯合鈣，或能有助於減少國人大腸癌的盛行率與死亡率。

參考文獻:

Peter Fuszek, Peter Lakatos, Adam Tabak, Janos Papp, Zsolt Nagy, Istvan Takacs, Henrik Csaba Horvath, Peter Laszlo Lakatos, Gabor Speer. Relationship between serum calcium and CA 19-9 levels in colorectal cancer. World J Gastroenterol. 2004;10(13):1890-1892.

Lesley Bailie, Maurice B. Loughrey, and Helen G. Coleman. Lifestyle Risk Factors for Serrated Colorectal Polyps: A Systematic Review and Meta-analysis. Gastroenterology 2017;152: 92–104.

Stefanos Bonovas, Gionata Fiorino, Theodore Lytras, Alberto Malesci, Silvio Danese.  Calcium supplementation for the prevention of colorectal adenomas: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. World J Gastroenterol 2016 May 14; 22(18): 4594-4603.

Sajesh K. Veettil, Siew Mooi Ching, Kean Ghee Lim, Surasak Saokaew, Pochamana Phisalprapa, Nathorn Chaiyakunapruk. Effects of calcium on the incidence of recurrent colorectal adenomas. Medicine (2017) 96:32(e7661).