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注意力不足過動症 (Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder, ADHD) 是一種表現在童年時期的神經發育障礙，且通常會持續到成年期。此病包含了多動、衝動或注意力不集中的症狀，會影響小朋友的學習、認知和人際關係。ADHD雖有症狀治療用的藥物，如利他能、思銳，但這些藥物有成癮的風險、體重下降的副作用，使得許多家長用在自己小孩時，並不感到安心。一些研究發現，微量元素的缺乏ADHD有關聯性，因此，本文探討的重點將是微量元素中的鋅與鐵，是否可作為營養補充劑來改善ADHD。

ADHD患者血清鋅含量較低

下表來2021年的期刊¹，目的是估計ADHD與鋅之間的關聯。作者分析了1280 名 ADHD 受試者和1200 名對照者，確認ADHD患者的血清鋅含量明顯較低（− 2.49 µmol/L）；頭髮鋅含量與對照組相比則無統計差異。

補充鋅可以改善ADHD

如果缺乏血清鋅是ADHD的成因之一，那麼補充鋅，就有機會改善這一類型的ADHD。下圖來自2021年的期刊²，目的正是探討補充鋅是否能改善ADHD的臨床症狀。補充鋅的劑量為10~40 mg/day，攝取時間則是從6~12週，顯示對ADHD的改善程度隨著劑量與時間增加，且不存在任何非線性的可能性。

補充鋅與鐵改善兒童ADHD與智商

下表來自2021年的期刊³，收錄9項使用鋅或鐵補充劑治療ADHD的臨床對照試驗。有5項使用了鋅的營養補充劑(10~40 mg/day)來治療兒童的ADHD，證據極為一致，可以確認鋅發揮了功效。有2項使用鐵的營養補充劑(5~80 mg/day)，低劑量者可改善兒童的注意力/集中力，但高劑量者反而沒有達標。另有2項試驗使用了鋅鐵共同補充劑 (最終劑量 Zinc 38.4 mg/day, Iron 10.8 mg/day)，改善兒童ADHD效果均可達標。上述證據顯示，補充鋅搭配適量的鐵，可展現最佳的療效。

下表來自2019年的期刊³，這篇論文同樣是使用鋅鐵補充劑來改善兒童的ADHD，竟意外發現了鋅鐵補充劑，能些微改善智商 (魏氏智力量表)，特別是語言智商(Verbal IQ)，從94.92提升到了97.92，而語言智商是應用在解決問題，抽象推理和工作記憶。

總結:

鋅是一種必需的微量元素，與神經傳導素、褪黑激素和前列腺素的代謝相關；鐵也是多功能的重要輔助因子，甚至與神經傳導素中的多巴胺代謝相關。依據流行病學調查，缺鋅和鐵是舉世常見的營養缺乏症，受影響的神經功能，包含了記憶力、注意力和衝動控制力，造成ADHD的加重和進展。如通過補充鋅與鐵的營養干預，對特定的兒童亞群與青少年的ADHD，可發揮預防與治療之作用，使他們保持或恢復至良好的學習、認知和人際關係。

參考文獻:

Seyed MojtabaGhoreishy, Sara Ebrahimi Mousavi, FarzanehAsoudeh & Hamed Mohammadi. Zinc status in attention‑defcit/ hyperactivity disorder: a systematic review and meta‑analysis of observational studies. Scientific Reports | (2021) 11:14612.

Sepide Talebi, Maryam Miraghajani, Abed Ghavami & Hamed Mohammadi. The effect of zinc supplementation in children with attention deficit hyperactivity disorder: A systematic review and dose-response meta‑analysis of randomized clinical trials. CRITICAL REVIEWS IN FOOD SCIENCE AND NUTRITION.

(https://doi.org/10.1080/10408398.2021.1940833)

Roser Granero, Alfred Pardo-Garrido, Ivonne Lorena Carpio-Toro, Andrés Alexis Ramírez-Coronel, Pedro Carlos Martínez-Suárez and Geovanny Genaro Reivan-Ortiz. The Role of Iron and Zinc in the Treatment of ADHD among Children and Adolescents: A Systematic Review of Randomized Clinical Trials. Nutrients 2021, 13, 4059.

Farida M. El-Baza , Azza M. Youssefa , Eman khairyb, Dina Ramadanc , Walaa Y. Youssefa. Association between circulating zinc/ferritin levels and parent Conner’s scores in children with attention deficit hyperactivity disorder. European Psychiatry| 62 (2019) 68–73.

大腸癌，又稱為結腸直腸癌(Colorectal Cancer, CRC)，為目前最常見的腫瘤之一。補充營養素對大腸癌預防與治療之重要性，在諸多大型臨床試驗均已確認，其中又以維生素 D 和鈣為關鍵因素。本文將對這些關鍵營養素的補充時機、劑量與分子機轉，進一步探討以充分了解其相關性。

補充鈣與維生素D可抑制大腸癌化標誌物

下表來2022年的期刊¹，綜整了多項相關研究。補充高單位維生素D (8000 IU/day) 可提升患者 5 年無復發生存率 (但未達顯著差異)。補充鈣 (800 mg/day) 可調節降低結腸蛋白的表達，減少細胞增殖，並促進細胞分化。同時補充兩種營養素，維生素D (800 IU/day) + 鈣 (2 g/day)，則可抑制CRC 相關生物標誌物，包括: TGFα、TGFβ1、APC、β-catenin 和 E-cadherin。

補充鈣與維生素D可抑制大腸早期癌化的訊息路徑

APC/β-catenin 訊息路徑受到干擾，是大腸癌化常見的早期事件，下圖來自2012年的期刊論文³，作者為評估鈣和維生素 D 對大腸絨毛處的 APC、β-catenin 和 E-cadherin 產生之影響，對大腸癌的病患，進行了一項隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗，搭配免疫組織化學染色，將非癌化部位的正常大腸粘膜通過標準化之影像分析量化，評估絨毛各部位的APC、β-catenin 和 E-cadherin 之含量差異。

經過六個月的追蹤，產生之變化簡述如下: 1、補充維生素 D 的組別，絨毛上部的 APC 增加了 21% (p=0.01)，β-catenin 減少 12%  (p=0.18)，E-cadherin 增加 72% (p=0.03)，APC/β- catenin 增加了 31% (p=0.02)。2、在補鈣的組別，絨毛上部的 APC 增加 10% (p=0.12)，β- catenin 減少 15% (p=0.08)，APC/β- catenin 增加了 41% (p=0.01)。3、同時補充鈣/維生素 D 的組別，β- catenin 減少11% (p=0.20)，E- cadherin 增加 51% (p=0.08)，APC/β- catenin 增加 16% (p=0.26)。 上述結果支持鈣和維生素 D 可改變大腸癌病患 APC、β- catenin 和 E- cadherin 的表達，作為大腸癌的化學預防劑。

細胞內鈣失衡對癌症調控基因之影響

下圖來自2023年的期刊論文³，描述致癌基因受鈣離子之調控，鈣失衡對於致癌基因產生交互作用，從而導致凋亡抗性，將使細胞產生不正常增殖、癌化。例如，致癌基因KRAS可抑制ROS來間接抑制TRPM8，降低細胞的鈣離子攝取；KRAS 亦可活化IP3R，這個蛋白的作用是將鈣離子從內質網運送到細胞質，減少內質網儲存的鈣，若IP3R與抗凋亡蛋白Bcl-2/XL結合，將導致細胞不容易凋亡。

下圖同樣來自2023年的期刊論文³，描述抑癌基因受到鈣離子之調控。一些抑癌基因原本的功能，就是負責調節內質網儲存的鈣含量。例如，p53與PTEN，前者直接與內質網的ATP 酶 (SERCA)作用，將鈣送進內質網；後者藉由抑制AKT或FBXL2，維持IP3R的穩定，使得內質網的鈣含量充足，同時促進IP3R介導的細胞凋亡。

總結:

鈣離子是用途廣泛的信號分子，可控制細胞增殖、死亡、遷移，若細胞內 (特別是內質網) 的鈣含量失衡，將活化致癌基因KRAS，或影響抑癌基因p53、Pten該有的保護作用，驅動正常細胞變成癌細胞。若鈣失衡發生在大腸，大腸絨毛的上皮細胞異常增生卻不凋亡，即發展為瘜肉與大腸癌。除了與鈣失衡相關的基因突變值得監控外，臨床試驗亦觀察到大腸癌發展初期，絨毛的APC/ β- catenin含量明顯改變，若補充足量的鈣 (2g/day)，則可明顯減少大腸癌標誌物如APC/ β- catenin，預防後續的癌化進程。因此，搭配癌症基因篩檢(KRAS、p53、APC)，並補充足量與優質的鈣質，例如螯合鈣，將有助於降低鈣失衡所誘發的基因突變與大腸癌之發生率。

參考文獻:

Stephanie Marie Cruz-Pierard, Teresa Nestares and Francisco J. Amaro-Gahete.  Vitamin D and Calcium as Key Potential Factors Related to Colorectal Cancer Prevention and Treatment: A Systematic Review. Nutrients 2022, 14, 4934.

Thomas U. Ahearn, Aasma Shaukat, W. Dana Flanders, Robin E. Rutherford, and Roberd M. Bostick. A randomized clinical trial of the effects of supplemental calcium and vitamin D3 on the APC/β-catenin pathway in the normal mucosa of colorectal adenoma patients. Cancer Prev Res (Phila). 2012 October ; 5(10): 1247–1256.

Shanliang Zheng, Xingwen Wang, Dong Zhao, Hao Liu, and Ying Hu. Calcium homeostasis and cancer: insights from endoplasmic reticulum-centered organelle communications. Trends in Cell Biology, April 2023, Vol. 33, No. 4.

大腸癌是大腸長出的惡性腫瘤，腫瘤發生的位置如果在盲腸與昇結腸，稱作近端大腸癌，病徵包含腹部脹氣、腹痛與貧血；腫瘤發生的位置如果在降結腸、乙狀結腸與直腸，稱作遠端大腸癌，病徵包含排便異常、出血、血便與腸阻塞。在台灣地區，大腸癌發生、死亡人數，每年呈快速增加的趨勢，居所有癌症發生率及死亡率的第2位及第3位。大腸癌的危險因子主要來自不健康的飲食與生活習慣，包含: 酗酒，肥胖，食用太多加工肉類、紅肉、油炸食物、致癌成分，蔬果攝取不足及缺乏運動等。因此，如何應用適當的營養補充品搭配健康的生活型態，來降低國人大腸癌的發生率，將為本文探討的重點。

缺少血清鈣增加大腸癌風險

下表來2004年的期刊¹，作者為了探討大腸癌與鈣代謝之間的關聯性，對 70 名新診斷的大腸癌患者進行營養素與腫瘤標記檢測。大腸癌患者的血清鈣水平顯著低於健康對照組(p=0.0001)；與大腸癌相關的腫瘤標記CEA，患者也呈現明顯差異(p=0.043)，表示將有較差的預後。基於上述結果，較低水平的血清鈣可能是大腸癌的致病和預後因素。

補充鈣降低無柄鋸齒狀瘜肉與大腸癌風險

大腸癌病患在罹癌前，大腸會先出現瘜肉，瘜肉可分為增生型瘜肉與無柄鋸齒狀瘜肉，其中又以無柄鋸齒狀瘜肉有較差的預後，容易發展為腫瘤。下列三張圖來自2017年的期刊²，探討與無柄鋸齒狀瘜肉相關的風險因子。作者評估了43 項與無柄鋸齒狀瘜肉相關之風險研究與 7 種不同的生活方式，確認顯著增加無柄鋸齒狀瘜肉的風險因子主要為: 吸煙(相對風險 2.47)、酒精攝入量 (相對風險 1.33)、高脂肪、紅肉。反之，可降低鋸齒狀瘜肉風險的保護因素則包含高量攝取: 鈣(相對風險最低 0.32)、葉酸或纖維。上述結果證實避免吸菸、飲酒、吃紅肉的良好生活方式，再搭配足量的鈣攝取，確實可以減少無柄鋸齒狀瘜肉與大腸癌。

補充鈣降低大腸癌復發風險

下表來自2016年的期刊論文³，探討補充鈣用於避免大腸癌復發的關聯性。作者進行四項隨機、安慰劑對照試驗，鈣的每日劑量範圍為 1200 至 2000 mg，持續攝取3~5年，並以大腸鏡作為大腸腺癌復發的最後確認方式。此研究顯示，鈣在預防腺瘤復發具有保護作用（相對風險 0.89，為高質量之證據）；鈣若用於治療晚期腺瘤，雖沒達到統計顯著性，但仍有一定趨勢（相對風險 0.92，證據質量中等）。上述結果顯示，長期補充鈣對於預防腺癌復發有適度的效果。

下表來自2017年的期刊論文³，目的同樣為探討補充鈣用於避免大腸癌復發的關聯性。作者納入五項隨機試驗（2234 名有腺瘤病史的患者），與對照組比對後進行風險評估，分析補充鈣對於大腸癌復發的保護作用，概述如下:

1. 補充鈣對於腺瘤復發具有顯著預防效果（相對風險 88）。
2. 補充鈣劑量1200 mg/day 對腺瘤復發的相對風險為84，若將補充鈣的劑量提升到1600 mg/day，對腺瘤復發的相對風險可更降低至 0.74。

總結:

本文所揭示的諸多大型臨床研究，已證實補充鈣對於大腸癌而言，具有預防罹癌以及避免復發的雙重效果。在預防大腸癌的階段，補充鈣可以降低產生無柄鋸齒狀瘜肉之風險，而對於大腸癌的腫瘤標記CEA也能有效控制；在術後的階段，持續補充1600 mg/day的鈣，則可以避免大腸癌復發。因此，搭配大腸癌的癌症篩檢與術後追蹤，正確的補充足量與優質的鈣質，例如能通過胃酸考驗、在小腸中穩定吸收的螯合鈣，或能有助於減少國人大腸癌的盛行率與死亡率。

參考文獻:

Peter Fuszek, Peter Lakatos, Adam Tabak, Janos Papp, Zsolt Nagy, Istvan Takacs, Henrik Csaba Horvath, Peter Laszlo Lakatos, Gabor Speer. Relationship between serum calcium and CA 19-9 levels in colorectal cancer. World J Gastroenterol. 2004;10(13):1890-1892.

Lesley Bailie, Maurice B. Loughrey, and Helen G. Coleman. Lifestyle Risk Factors for Serrated Colorectal Polyps: A Systematic Review and Meta-analysis. Gastroenterology 2017;152: 92–104.

Stefanos Bonovas, Gionata Fiorino, Theodore Lytras, Alberto Malesci, Silvio Danese.  Calcium supplementation for the prevention of colorectal adenomas: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. World J Gastroenterol 2016 May 14; 22(18): 4594-4603.

Sajesh K. Veettil, Siew Mooi Ching, Kean Ghee Lim, Surasak Saokaew, Pochamana Phisalprapa, Nathorn Chaiyakunapruk. Effects of calcium on the incidence of recurrent colorectal adenomas. Medicine (2017) 96:32(e7661).

在大量的臨床案例中，都可從貧血患者中觀察到認知障礙和神經系統症狀，諸多研究均表明貧血可能會增加患失智症的風險。缺鐵性貧血 (Iron Deficiency Anemia, IDA)，則是最常見的貧血類型，可能與多種潛在疾病有關，例如寄生蟲，疾病、失血、某些飲食習慣、營養不足和鐵吸收不良等。 至於缺鐵性貧血，是否會誘發更嚴重的失智症，以及是否可透過補充鐵來改善這一類型的失智症，將是本文探討的重點。

缺鐵性貧血症增加失智症風險

下表來2014年台灣地區的臨床研究¹，為進一步探討缺鐵性貧血 (IDA) 與失智症之間的關聯，作者從台灣縱向健康保險數據庫中，檢索了8300 名診斷為失智症的受試者，結果表明，病例和IDA 的患病率存在顯著差異（p < 0.001），與對照組相比之勝算比 (OR) 為 1.36（95% CI：1.07–1.74）。

下表同樣來自2014年台灣地區的臨床研究¹，在女性受試者中，缺鐵性貧血的組別與對照組相比，調整勝算比高達 2.00（95% CI：1.42–2.80）。 顯示女性受缺鐵性貧血的影響更大，因此罹患失智症患的比率更高。若從鐵質流失的發生原因來推測，女性與男性相較，除了日常的缺鐵外，還會多了月經週期，導致在某幾天會有更嚴重的缺鐵情形，也使得女性暴露在缺鐵性貧血的時間，實質上是比一般的男性更長與頻繁，連帶提升了貧血誘發失智症的風險。

缺鐵性貧血症增加帕金森氏症之風險

下圖來自2016年台灣地區的臨床研究²，探討缺鐵性貧血與帕金森氏症 (PD) 的關聯性。作者採用的研究數據來自國民健康保險研究數據庫，分析的貧血患者數多達 86,334人，所匹配的非貧血對照的人數為1:1，應用競爭風險分析於評估貧血患者的 PD 風險。結果顯示，貧血患者 PD 風險中的調整後風險比 (aHR) 為 1.36 （95% CI: 1.22–1.52，p<0.001），證實貧血提升了罹患 PD 的風險。缺鐵性貧血 (IDA) 患者傾向於表現出更高的 PD 風險（aHR：1.49；95% CI: 1.24–1.79，p<0.001），亦說明了缺鐵性貧血對於帕金森氏症的嚴重性。

補充鐵降低貧血誘發失智症之風險

台灣地區在2020年，另有一篇臨床研究³，探討補充鐵是否能降低貧血誘發失智症的風險。作者使用國民健康保險研究數據庫的數據，評估貧血與失智症的關聯性，分析的貧血患者數多達 26,343人，所匹配的非貧血對照的人數為1:4。結果顯示，貧血患者失智症的亞分佈風險比 (SHR) 為 1.14（95% CI：0.08~ 1.21，p<0.001），證實貧血提高失智症的風險。另外，此研究亦證實了補充鐵對於失智症的好處，與未補充鐵的患者相比，補充鐵的患者表現出較低的失智症風險，SHR為 0.84 (95% CI：0.75~0.94，p=0.002）。上述結果充分說明，目前貧血是失智症的獨立危險因素，而補鐵能夠降低缺鐵性貧血患者罹患失智症的風險。

總結:

在台灣的三項大型臨床研究，已證實缺鐵性貧血，可以提升失智症的風險，特別是帕金森氏症的風險。缺鐵性貧血對於女性影響甚鉅，顯著提升了失智症的風險達到了驚人的2.00 (勝算比)，萬幸的是，在臨床上也證實了補充鐵劑，可以降低缺鐵性貧血誘發失智症的風險。因此，搭配基因檢測，正確的在缺鐵性貧血的高風險族群，例如女性、老人、長期茹素者等，干預式補充適當的鐵劑，或能有助於降低國人失智症的盛行率。

參考文獻:

Shiu-Dong Chung, Jau-Jiuan Sheu, Li-Ting Kao, Herng-Ching Lin, Jiunn-Horng Kang. Dementia is associated with iron-deficiency anemia in females: A population-based study. Journal of the Neurological Sciences 346 (2014) 90–93.

Chien Tai Hong, Yao Hsien Huang, HungYi Liu, Hung-Yi Chiou, Lung Chan & Li-Nien Chien. Newly Diagnosed Anemia Increases Risk of Parkinson’s disease: A Population-Based Cohort Study. Scientific Reports. (2014) DOI: 10.1038/srep29651.

Chien-Tai Hong, Yi-Chen Hsieh, Hung-Yi Liu, Hung-Yi Chiou, Li-Nien Chien. Association Between Anemia and Dementia: A Nationwide, Population based Cohort Study in Taiwan. Curr Alzheimer Res. 2020;17(2):196-204.

鐵是許多細胞功能的重要組成部分，包括 DNA 複製和修復。作為一種必需元素，鐵對維持人體健康至關重要。 然而，過量的鐵可能導致DNA 的氧化損傷。許多研究觀察到鐵和癌症之間存在顯著關聯，而且這種關聯似乎不僅僅是巧合的。 癌症的主要特徵是過度增殖，這使它們比正常細胞更加依賴鐵，如何將癌細胞的此項差異用於癌症治療，已是被高度討論的新興策略。

鐵吸收與運送機制

在探討癌細胞的鐵代謝前，先了解人體對於鐵的運用。下圖來自2021年的期刊論文¹，描述了鐵在人體的吸收、運送。在腸道的位置，DcytB 將三價鐵還原為 二價鐵後，再由DMT-1 將二價鐵鐵吸收到腸細胞中；過多的鐵則轉為三價鐵，與Ferritin穩定結合。腸細胞到血管的部分，二價鐵可以通過 FPN 進入血管，隨後被 HEPH 重新氧化為三價鐵，與Tf穩定結合後，在血管中循環。在周邊組織，大部分的循環鐵，都是通過TfR1受體介導的內吞作用，輸送到其中。 Tf和三價鐵在細胞中解離，之後三價鐵被 STEAP 蛋白還原為二價鐵並進入胞質溶膠，用於細胞代謝使用。循環鐵主要來源是衰老紅血球細胞，這是一個由巨噬細胞介導的回收過程。

鐵平衡的調控機制

下圖來自2021年的期刊論文¹，描述了鐵在人體的平衡，主要調控機制包含Hepcidin、HIF 和 IRP/IRE 系統。在腸道到血管的位置，Hepcidin是FPN這個通道的抑制開關，血鐵過高時，Hepcidin抑制FPN；貧血時，抑制Hepcidin，導致FPN打開。在周邊組織，HIFs 對低氧和鐵水平做出反應並轉錄基因，以幫助細胞適應感知到的環境缺陷，做出的短期和長期的變化，包括血管生成、鐵供應和周邊細胞的新陳代謝。在細胞中，IRP 與IREs結合，在5′ UTR 與3′ UTR控制不同種類鐵代謝相關蛋白的轉錄。

瞄準癌細胞鐵代謝異常的治療策略

下圖同樣來自2021年的期刊論文¹，描述鐵代謝異常對於癌細胞的影響。癌細胞跟人類正常細胞一樣，其生存也是需要鐵的平衡與穩定。癌細胞內的鐵不足，會限制其細胞增值，例如使用TfR1 介導之鐵螯合劑或抑制TfR1、HIF，均可降低細胞中鐵的可用量；若為抑制 hepcidin-FPN 軸，則可增鐵輸出，從而剝奪癌細胞中的鐵。從另一個大方向看，讓鐵的影響過量，也是另一種影響癌細胞存活的策略，像是抑制細胞抗氧化防禦系統GPX4，癌細胞容易從鐵代謝中積累 ROS，最終導致脂質過氧化和鐵凋亡。

誘發癌細胞鐵凋亡的癌症治療靶點

下圖來自2021年的頂尖期刊Nature ²，揭露可用於癌症治療的鐵凋亡靶點，除了過去習知的 GPX4 (穀胱甘肽過氧化物酶)、FSP1 (鐵死亡抑制蛋白1)，還新增了一項DHODH。作者設計實驗證明，加入DHODH 抑製劑brequinar，讓DHODH 的失活會導致GPX4低表達癌細胞中的線粒體脂質過氧化和鐵死亡；若在GPX4高表達的癌細胞中，與FDA 批准的鐵死亡誘導劑 Sulfasalazine 合併使用，可產生協同作用。這些結果確定了線粒體中 DHODH 介導的鐵死亡防禦機制，有潛力成為癌症治療中靶向鐵死亡的治療策略。

鐵代謝異常癌症的臨床表徵與治療策略

下圖來自2019年的期刊論文³，分析了NSCLC (小細胞肺癌)、GPX4表達量與病人存活率之間的關聯性。基於 ONCOMINE 數據庫、臨床標本和細胞操作的結果顯示， GPX4 在 NSCLC 組織中上調，並且預測 GPX4 高表達使得預後較差。正因為鐵死亡是小細胞肺癌中受到抑制的抗腫瘤因子，使得靶向鐵死亡，有機會成為此一類型肺癌的治療策略。

下圖來自2019年的期刊論文⁴，描述用過量的鐵來治療血癌的新策略。血癌細胞特色為低表達FPN，也是屬於鐵代謝異常的癌症，因此作者利用FAD核准用於治療貧血的奈米氧化鐵藥物Ferumoxyltol，採針劑注射，誘發血癌細胞鐵凋亡。在這個概念中明確的指出，不一定要用標靶藥物誘發癌細胞鐵凋亡，用過量的鐵，也能誘發鐵凋亡來治療鐵代謝異常的癌症。

總結:

鐵的吸收、運送，在人體中均被嚴密的調控，一旦鐵含量過高，就會啟動調節機制，避免過多的鐵造成氧化損傷；但某些癌細胞的特性，卻是鐵代謝異常，允許大量的鐵進出，又不至於過載。癌症治療如使用化療，腸道黏膜的通透性會增加，在此狀態下，不使用針劑注射，也能讓螯合鐵進入血管內的量上調，產生能讓鐵代謝異常癌細胞鐵過載、鐵凋亡的契機。如何定義出治療劑量與安全劑量，將穩定、好吸收的螯合鐵，應用於治療鐵代謝異常癌症，值得科學家進一步臨床實證。

參考文獻:

1. Michael Morales, Xiang Xue. Targeting iron metabolism in cancer therapy. Theranostics 2021, Vol. 11, Issue 17.

2. Chao Mao, Xiaoguang Liu, Yilei Zhang, Guang Lei, Yuelong Yan, Hyemin Lee, Pranavi Koppula, Shiqi Wu, Li Zhuang, Bingliang Fang, Masha V. Poyurovsky, Kellen Olszewski & Boyi Gan. DHODH-mediated ferroptosis defence is a targetable vulnerability in cancer. Nature | Vol 593 | 27 May 2021.

3. Yuanyang Lai, Zhipei Zhang, Jianzhong Li, Weimiao Li, Zhao Huang, Chenxi Zhang, Xiaofei Li, Jinbo Zhao. STYK1/NOK correlates with ferroptosis in non-small cell lung carcinoma. Biochemical and Biophysical Research Communications. Biochem Biophys Res Commun. 2019 Nov 19;519(4):659-666.

4. Vicenta Trujillo-Alonso, Edwin C. Pratt, Hongliang Zong, Andres Lara-Martinez, Charalambos Kaittanis, Mohamed O. Rabie, Valerie Longo, Michael W. Becker, Gail J. Roboz, Jan Grimm and Monica L. Guzman. FDA-approved ferumoxytol displays antileukaemia efficacy against cells with low ferroportin levels. Nat Nanotechnol. 2019 Jun;14(6):616-622.

腸道微生物協助微量營養素於特定部位吸收

據估計，全球約有 20 億人缺乏微量營養素，包含維生素和礦物質，而缺乏微量營養素，最嚴重會產生立即危及生命的後果。缺乏營養素的原因，包括營養不良、飲食多樣性缺乏、疾病之病理現象、治療疾病造成之副作用等。對於微量營養素而言，腸道微生物群扮演著生物合成與生物利用度的重要角色，調控著人體微量營養素狀況。因此，科學家持續探討在人體中，如何維持宿主礦物質、維生素、腸道微生物之平衡，對人類健康的維持效用與治療作用。

下圖來自2021年的期刊論文¹，探討腸道微生物群與宿主之間的微量營養素相互交換。在胃腸道的不同位置，因為理化性質的差異或特異性受體的存在，致使不同的維生素和礦物質能夠沿腸道吸收，而不同微生物在每個不同部分的定殖，亦會影響微量營養素的生物利用度。例如，維生素 C 和維生素 B7的吸收是透過 Na + 依賴性載體和三種葉酸特異性載體，維生素A和D的吸收則透過小腸的被動擴散；對於礦物質而言，鐵、鋅、鈣、鎂的主要吸收部位是在小腸中的十二指腸與迴腸，同樣存在主動或被動的載體與吸收機制。微量營養素對於腸道微生物的影響是雙向的，腸道微生物提供宿主微量營養素，而宿主攝入的營養和微量營養素，同樣也會大程度影響腸道微生物群的組成和功能。

促進微量礦物質吸收的腸道微生物

現在人的礦物缺乏，多是由於攝入食物的質量和數量的紊亂引起的。精緻的高熱量食物，導致礦物質供應不完整，而為了劇烈減肥搭配的飲食，也會讓人更缺乏礦物質。在體外，微生物能應用穀物的發酵，增加人類食物中微量元素的生物利用度；在體內，腸道菌群也同樣能發揮作用，影響礦物質的生物利用度。因為眾多研究均揭示了微生物對礦物質生物可及性的有益影響，使得科學家更加關注腸道微生物群與運動營養中幾種礦物質之間的相互作用。

下圖與下表來自2021年的期刊論文²，討論了與礦物質生物可及性和生物利用度相關的細菌菌株。作者專注於市場上常見的營養品補充劑，即鈣、鎂、鐵、鋅和硒這五種必需礦物質進行探討，發現Lactobacilllus spp. 乳酸菌(俗稱A菌)、Bifidobacterium spp. 雙岐桿菌(俗稱B菌)，能促進這五種礦物質的吸收。

腸道益生菌促進鐵吸收的作用機轉

下圖同樣來自2021年的期刊論文²，探討微生物對於鐵的生物可及性和生物利用度的關聯性。鐵在腸細胞中通過跨細胞途徑轉運的簡化模型顯示，飲食的鐵以鐵蛋白、血紅素或 Fe²⁺ 的形式在腸細胞的E-AS (頂端側)吸收。其中， Fe²⁺ 的吸收這條路徑，竟受到腸道益生菌產生的SCFA (短鏈脂肪酸)的正面調控。DCYTB (十二指腸細胞色素b鐵還原酶)，先將鐵從 Fe3⁺ 還原為 Fe²⁺，才可被腸細胞透過DMT1（二價金屬轉運體 1)，將 Fe²⁺ 搭配H⁺ 一起送入腸細胞中，而E-AS的H⁺循環必須由NHE（Na⁺/H⁺ 交換劑）與微生物群產生的 SCFA共同支持。

鈣促進腸道中的A菌B菌生長

許多體外研究表明，鐵顯著影響腸道微生物群，然而，B菌(雙歧桿菌)能夠在大腸中結合鐵，從而限制形成在鐵存在下合成的自由基，從而降低結直腸癌的風險。因此，科學家推測有機會針對人類腸道微生物和礦物質之間相互作用，開發出新的保健預防模式或治療方式。

下表來自2017年的期刊論文³，探討鈣對於腸道微生物群的有利影響，由於鈣可以沉澱膽汁酸和脂肪酸，因此可促進腸道益生菌乳酸菌(俗稱A菌)與雙岐桿菌(俗稱B菌)的增生。

總結:

鈣在人類的腸道中，可以促進特定益生菌(A菌B菌)的生長。A菌B菌除了能增加五種必須礦物質，包含了鈣、鎂、鐵、鋅和硒之吸收，其中B菌還可在腸道中結合多餘的鐵，維持體內鐵總量的穩定。螯合鈣，為現行人體用於補充鈣最快速穩定的方式之一，如何將螯合鈣，應用於調節腸道益生菌與微量營養素之平衡，科學家在未來必然有機會提供更多的臨床實證。

參考文獻:

1.Noushin Hadadi, Vincent Berweiler, Haiping Wang and Mirko Trajkovski. Intestinal microbiota as a route for micronutrient
bioavailability. Current Opinion in Endocrine and Metabolic Research. 2021, 20:100285.

2.Viktor Bielik and Martin Kolisek. Bioaccessibility and Bioavailability of Minerals in Relation to a Healthy Gut Microbiome.       Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 6803.

3.Association between the gut microbiota and mineral metabolism: Gut microbiota and mineral metabolism. Journal of the         Science of Food and Agriculture 98(7). October 2017.